Что пишет Донна Джексон Наказава про микроглию и нейровоспаление?

Сегодня я перечитываю кусок из книги Донны Джексон Наказавы “Ангел и убийца”,  про микроглию и нейровоспаление. Это один из ответов на вопрос “почему у нас возникают коморбидные психические расстройства и когнитивные нарушения, когда мы болеем — в том числе аутоиммунными заболеваниями или нынешним вирусом”.

МИКРОГЛИЯ 

Впервые микроглию обнаружил, счел клетками нервной системы, описал и дал ей название Пио дель Рио Ортега, ученик Сантьяго Рамон-и-Кахаля. До недавнего времени считалось, что клетки микроглии в основном пассивны и не выполняют в мозге никаких особо важных функций, кроме реакций на повреждения и “уборки за нейронами” (хотя клеток микроглии много — они составляют больше 10% клеток мозга). Все изменилось в 2012 году, когда удалось увидеть бурную активность этих клеток in vivo, и в одном из меняющих парадигму научных исследований было показано, что клетки микроглии могут как повреждать нейроны и синапсы между ними, так и исцелять их и способствовать их росту. Будучи в чем-то функционально аналогичными лейкоцитам, клетки микроглии — основное, что управляет здоровьем мозга, и соответственно, оказывает огромное влияние на психические заболевания. Клетки микроглии непосредственно и опосредованно взаимодействуют с иммунной системой организма — мозг не является “органом, свободным от иммунного воздействия”, скорее, наоборот. Иммунные изменения в мозге могут проявляться, в частности, в виде психических и нейродегенеративных заболеваний. Эти иммунные изменения могут оказывать влияние даже тогда, когда в организме за пределами мозга не выявляются конкретные заболевания. Новое понимание роли микроглии задает нам совсем новый ракурс для рассмотрения психических и нейродегенеративных заболеваний и способов их лечения.  

Донна Джексон Наказава пишет: “Что, если мы будем спрашивать себя не “Почему я так себя чувствую?” или “Почему же я не справляюсь?”, или “Что же я все забываю-то?”, – а “Почему у меня микроглия синапсы обгрызла, и что я могу сделать, чтобы остановить и развернуть этот процесс?”” 

Микроглия достаточно рано дифференцируется в ходе эмбрионального развития — из той же группы клеток, которая порождает также лейкоциты и лимфоциты иммунной системы, и на девятый день (…уточнение: скорее всего, имеется в виду девятая неделя, но в книге вот так) гестации мигрирует в мозг, где и остается. То есть микроглия — это живущие внутри мозга клетки иммунной системы. Клетки микроглии весьма активны. Когда организму достаточно хорошо, они ощупывают своими отростками нейроны, как бы проверяя, не нуждаются ли те в чем-нибудь. Они выделяют вещества, питающие и поддерживающие нейроны и стимулирующие нейрогенез (порождение новых нейронов) и синаптогенез (порождение новых синапсов). Клетки микроглии способствуют миелинизации отростков нейронов. Они отслеживают малейшие изменения и нарушения в функционировании нейронов и обеспечивают корректирующее изменение условий.  

“ОБРЕЗКА” НЕЙРОНОВ (PRUNING) КЛЕТКАМИ МИКРОГЛИИ И ПСИХИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 

Особенно важная роль микроглии состоит в т.наз. “обрезке” нейронов (pruning). В процессе развития нейроны создают избыточное количество синапсов, но для того, чтобы сигнал проходил по нейронам именно туда, куда надо, лишние синапсы необходимо убирать. Исследователи Бен Баррес и Бет Стивенс (2007) обнаружили, что лишние синапсы маркируются иммунными молекулами комплемента, и впоследствии клетки микроглии “откусывают” помеченные синапсы (так же, как иммунные клетки “проглатывают” маркированные комплементом чужеродные клетки, проникающие в организм).  

Сейчас существует гипотеза, что в основе множества психических и нейродегенеративных заболеваний лежит нарушение активности микроглии, вызывающее недостаточную или избыточную “обрезку” нейронов, а также изменение функции “ухода за нейронами” (недостаточное питание нейронов и недостаточная уборка отходов клеточного метаболизма). В частности, заметное уменьшение объема гиппокампа при депрессии, тревоге, обсессивно-компульсивном расстройстве, аутизме и болезни Альцгеймера объясняется именно избыточной “обрезкой” нейронов  и поглощением новорожденных нейронов “сбившейся с пути” и “потерявшей настройки” микроглией.  

На мышах с болезнью Альцгеймера было показано, что избыточная “обрезка” синапсов возникает достаточно рано в ходе заболевания, задолго до накопления амилоидных бляшек, и когнитивные изменения, связанные с болезнью, обусловлены в первую очередь именно избыточной “обрезкой” синапсов. В случаях болезни Паркинсона степень активности микроглии связана с интенсивностью прогрессирования заболевания.  У людей с аутизмом обнаружена повышенная активация микроглии, преимущественно в мозжечке.  

ЧТО ПЕРЕКЛЮЧАЕТ МИКРОГЛИЮ ИЗ “АНГЕЛА” В “УБИЙЦУ”? 

Что же так влияет на микроглию? Что переключает ее из модуса “выделяем нейрозащитные факторы”  в модус “выделяем воспалительные цитокины и запускаем процесс хронического воспаления в мозге” (даже тогда, когда изначального стрессора уже давно и в помине нет)? Исследовательница Маргарет Маккарти обнаружила, что ранний детский опыт (колебания уровня гормонов, инфекции, воспаление) за счет эпигенетической модификации влияет на то, как микроглия будет впоследствии реагировать на травмы, стрессы и инфекции.  

Сейчас заболеваний, связанных с избыточной активностью микроглии, заметно больше, чем несколько десятилетий тому назад, и дело не только в том, что усовершенствовалась диагностика, но и в том, что сильно изменилась среда (потому что за такой короткий срок генетическая предрасположенность к тому или иному заболеванию не могла измениться). Изменилась еда, химическая промышленность выпустила в окружающую среду десятки тысяч прежде не существовавших и чуждых для нашего организма соединений, количество социального стресса заметно возросло (в том числе после появления Интернета, смартфонов и социальных сетей). В результате иммунная система слишком часто оказывается “на взводе” и от этого запутывается, и, в частности, перестает отличать своих от чужих (так возникают аутоиммунные заболевания), а также запускает процесс хронического нейровоспаления.  

ВОСПАЛЕНИЕ И НЕЙРОВОСПАЛЕНИЕ 

Была показана корреляция количества воспалительных цитокинов с выраженностью психиатрических симптомов. Резкое повышение воспалительных цитокинов может использоваться как предиктор повышенного риска самоубийства. Ухудшение депрессивной симптоматики сопровождается нейровоспалением, связанным с активацией микроглии. В других органах и тканях, вне мозга, воспаление сопровождается отеком, покраснением и повышением температуры. Мозг очень редко воспаляется именно так (и когда он это делает, приходится снимать часть черепа, чтобы ослабить давление на мозг); чаще всего нейровоспаление проявляется именно в изменении состояния и функции микроглии. 

Как связано повышенное количество воспалительных цитокинов, активация микроглии, нейровоспаление и психические заболевания?  

В исследовании на мышах, опубликованном в 2017 году, было показано, что 5 недель непредсказуемого стресса запускает у мышей патологическую активацию микроглии, что приводит к уменьшению объема гиппокампа, и вскоре проявляется депрессоподобное поведение. У людей подобный процесс, скорее всего, займет больше времени.  

Эволюционно депрессивное поведение в ответ на воспаление, вызванное инфекционными заболеваниями, очень полезно — нежелание двигаться, общаться и что-то делать экономит энергию организма, позволяя направлять ее на выздоровление и регенерацию, и одновременно ограничивает распространение инфекции в сообществе (и вероятность заразиться вторичной инфекцией).  

Повышенный уровень воспаления в организме, вызванный, например, аутоиммунными хроническими заболеваниями, такими, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, болезнь Крона и многие другие, и хроническими воспалительными синдромами, например, синдромом раздраженной кишки или периодонтитом, вызывает активацию микроглии и нейровоспаление. Именно этим, а не только болевым синдромом и ограничениями, оказываются в существенной степени обусловлены когнитивные и аффективные нарушения, часто сопровождающие эти болезни. Нейровоспаление и связанные с этим нарушения внимания и памяти могут проявляться и после достаточно тяжело протекающих инфекционных заболеваний. Что это значит? Что границы между психическими и соматическими заболеваниями, на самом деле, не существует. И границы между разными направлениями в медицине тоже условны; верен интегративный подход.  

Большая часть пациентов, страдающих от психических заболеваний, понятия не имеет, что это как-то связано с иммунной системой. Потому что они пока еще не знают о том, что в мозге полно иммунных клеток. Это неведение не дает им рассматривать другие пути лечения.  

В 2015 году Йонатан Кипнис и Антуан Луво обнаружили в мозге мышей лимфатические сосуды и подтвердили, что мозг непосредственно сообщается с иммунной системой организма, а не стопроцентно изолирован от нее гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), как предполагалось ранее. В следующем году наличие лимфатических сосудов было подтверждено и в человеческом мозге. Иммунные клетки в лимфатических сосудах выделяют воспалительные цитокины, которые могут активировать микроглию. Лимфатические сосуды мозга могут участвовать в процессах очищения мозга от отходов клеточного метаболизма. Это не “глимфатическая” система внутри мозга, по которой циркулирует спинно-мозговая жидкость, а находящиеся в пазухах мозговых оболочек лимфатические сосуды.