Что известно про витамины Д и К при БАР и подагре?

Я хотела посмотреть, что при биполярном расстройстве, с одной стороны, и при подагре, с другой, с уровнем витаминов Д и К. 

Что нашла:

 1. В маниакальной фазе у людей с биполярным расстройством концентрация витамина Д в плазме крови существенно ниже, чем у людей с биполярным расстройством в ремиссии и у здоровых. 

Altunsoy N, Yüksel RN, Cingi Yirun M, Kılıçarslan A, Aydemir Ç. Exploring the relationship between vitamin D and mania: correlations between serum vitamin D levels and disease activity. Nord J Psychiatry. 2018 Apr;72(3):221-225. doi: 10.1080/08039488.2018.1424238. Epub 2018 Jan 7. PMID: 29308715.

 2. У людей с дефицитом витамина Д уровень мочевой кислоты выше, чем у людей, у которых уровень витамина Д в рамках нормы. 

Charoenngam N, Ponvilawan B, Ungprasert P. Vitamin D insufficiency and deficiency are associated with a higher level of serum uric acid: A systematic review and meta-analysis. Mod Rheumatol. 2020 Mar;30(2):385-390. doi: 10.1080/14397595.2019.1575000. Epub 2019 Mar 4. PMID: 30689484.

 3. Концентрация паратиреоидного гормона (паратгормона) у людей с биполярным расстройством коррелирует со степенью тяжести заболевания. 

Это, в общем, неудивительно — паратгормон тут, возможно, выступает как способ компенсации того, что кальций из плазмы закачивается в клетки. Но только берет он кальций, чтобы повысить его концентрацию в плазме крови, из костей. 

Steardo L Jr, Luciano M, Sampogna G, Carbone EA, Caivano V, Di Cerbo A, Giallonardo V, Palummo C, Vece A, Del Vecchio V, De Fazio P, Fiorillo A. Clinical Severity and Calcium Metabolism in Patients with Bipolar Disorder. Brain Sci. 2020 Jul 1;10(7):417. doi: 10.3390/brainsci10070417. PMID: 32630307; PMCID: PMC7408522.

Про витамин К известно гораздо меньше, чем про витамин Д, он не такой “популярный”, хотя распространенность дефицита витамина К сопоставима с распространенностью дефицита витамина Д. 

Витаминов К вообще как минимум два разных, филлохинон (К1) и менахиноны (несколько веществ, объединяемых названием “витамин К2”). У них разные функции. Витамин К1 отвечает за свертываемость крови, а у витамина К2 много разных функций, в том числе он активирует вещества, противостоящие осаждению кальция там, где ему не положено осаждаться, например, в кровеносных сосудах и в почках (именно поэтому важно при приеме витамина Д сопровождать это приемом витамина К2). Есть исследования, что поддержание достаточного уровня витамина К уменьшает вероятность развития остеопороза. 

Позвоночные не способны вырабатывать витамины К в своем организме, поэтому им необходимо получать их с пищей. Витамин К1 производится при фотосинтезе, соответственно, чем более темно-зеленой является растительная пища, тем больше в ней витамина К1 (кроме овощей, он еще в водорослях типа нори и вакаме содержится, а также в чае маття). Тут имеет смысл помнить, что многие из нас сейчас неспроста пьют антикоагулянты, поэтому лучше не перебарщивать с пищей, содержащей в высокой концентрации витамин К1. 

Витамин К2 производится преимущественно бактериями, но в некоторых тканях животных он образуется из витамина К1 (его содержание выше в печени, почках, сердце). Его довольно много в птице, яйцах и твердом сыре.

Витамины К очень быстро метаболизируются и выводятся, в организме их запас не поддерживается, его надо постоянно пополнять. Единственный биомаркер дефицита витамина К — это протромбиновое время. 

И что про витамин К-то?

 4. У людей старше 45 лет (и до глубокой старости), чем больше поступает с едой витамин К2, тем меньше вероятность развития депрессии.

olzetta, Francesco & Veronese, Nicola & Stubbs, Brendon & Noale, Marianna & Vaona, Alberto & Demurtas, Jacopo & Celotto, Stefano & Cacco, Chiara & Cester, Alberto & Caruso, Maria & Reddavide, Rosa & Notarnicola, Maria & Maggi, Stefania & Koyanagi, Ai & Fornaro, Michele & Firth, Joseph & Smith, Lee & Solmi, Marco. (2019). The Relationship between Dietary Vitamin K and Depressive Symptoms in Late Adulthood: A Cross-Sectional Analysis from a Large Cohort Study. Nutrients. 11. 10.3390/nu11040787. 

 5. У людей с хронической почечной недостаточностью субклинический дефицит витамина К 

Cozzolino, M., Mangano, M., Galassi, A., Ciceri, P., Messa, P., & Nigwekar, S. (2019). Vitamin K in Chronic Kidney Disease. Nutrients, 11(1), 168. https://doi.org/10.3390/nu11010168

 6. На животных и ин витро было показано, что витамин К1 подавляет образование кристаллов в ткани почек.

Li Y, Lu X, Yang B, Mao J, Jiang S, Yu D, Pan J, Cai T, Yasui T, Gao B: Vitamin K1 Inhibition of Renal Crystal Formation through Matrix Gla Protein in the Kidney. Kidney Blood Press Res 2019;44:1392-1403. doi: 10.1159/000503300

Похожи ли депрессивная фаза БАР и синдром хронической усталости?

Пока я перекапывала про биполярное расстройство (БАР), у меня возникла мысль: депрессивная фаза БАР чем-то похожа на синдром хронической усталости и миалгический энцефаломиелит (МЭ), или мне это только кажется?

Полезла рыть дальше, и нашла статью 2016 года. 

Что пишут:

У людей с МЭ чаще, чем в генеральной совокупности, встречаются психические расстройства (в частности, расстройства настроения встречаются чуть ли не в четыре раза чаще). Из психических расстройств при МЭ чаще всего можно наблюдать депрессию (в 80% случаев) и тревожные расстройства (в 63,8% случаев). Хронический болевой синдром ухудшает прогноз лечения психических расстройств и снижает вероятность ремиссии. Взаимоотношения между расстройствами настроения и МЭ выходят за пределы традиционного понимания коморбидности, потому что известно, что хроническая боль и депрессия усугубляют друг друга. 

Однако следует обратить внимание, что, возможно, упускается из вида частое со-присутствие МЭ и БАР. Вообще при БАР часто (примерно в каждом четвертом случае) есть хроническая боль. У людей с МЭ БАР встречается как минимум в пять раз чаще, чем в генеральной совокупности (по некоторым данным — в 25 раз чаще). 

Похоже, там есть общие биологические механизмы. И если допустить, что депрессия при МЭ чаще является депрессивной фазой БАР (где гипомания “смазана” или принимается за “норму”, “наконец-то я хорошо себя чувствую и могу много всего переделать”), то ее лечение как униполярной депрессии может быть неадекватным (т.е. антидепрессанты, годные для лечения униполярной депрессии, могут выводить человека в смешанные состояния, когда элементы мании соприсутствуют с элементами депрессии, а это может усиливать риск самоповреждающего поведения, вплоть до летального исхода). 

Показано, что среди людей с МЭ, у которых выявляются симптомы депрессии, примерно в трети случаев — это депрессивная фаза БАР, при этом у них симптомы депрессии более интенсивны, чем у людей с МЭ и униполярной депрессией. 

Схожесть симптомов МЭ и депрессивной фазы БАР может объясняться сходными паттернами изменений в структурах ЦНС, отвечающих за восприятие боли и регуляцию эмоций, а также сходными особенностями нарушения чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, что может быть взаимосвязано с разрегулированностью функционирования как врожденного, так и клеточного иммунитета при МЭ и БАР. И в случае МЭ, и в случае БАР наблюдается хроническое воспаление и повышение уровня воспалительных цитокинов, нейровоспаление, метаболизм триптофана по кинурениновому пути (что ведет к снижению количества серотонина и мелатонина, и, соответственно, к нарушениям сна), нарушение функции митохондрий и высокий уровень окислительного стресса. При МЭ и в депрессивной фазе БАР наблюдается низкое, по сравнению с нормой, количество мозгового трофического фактора (BDNF). При МЭ часто наблюдается дефицит витамина D, при БАР его концентрация тоже часто отклоняется от нормы. 

Bortolato B, Berk M, Maes M, McIntyre RS, Carvalho AF. Fibromyalgia and Bipolar Disorder: Emerging Epidemiological Associations and Shared Pathophysiology. Curr Mol Med. 2016;16(2):119-36. doi: 10.2174/1566524016666160126144027. PMID: 26812920.

https://www.eurekaselect.com/138786/article

От чего может повышаться уровень мочевой кислоты, а что его снижает?

Я понимаю, что вы уже про мочевую кислоту узнали больше, чем когда-либо хотели знать, но я ее пока не оставлю 🙂 Сегодня в режиме обрывочных размышлений. 

Вопросы, которые у меня остались после нескольких последних дней, вот такие:

 1. Почему повышен/ повышается уровень мочевой кислоты? Что на это влияет? 

 2. Что можно сделать в домашних условиях, чтобы он держался себе более-менее стабильно в рамках нормы?

 3. Что еще, кроме аллопуринола, помогает снижать уровень мочевой кислоты, и как это работает?

Еще меня не отпускает история индивидуального случая, где пациентке с манией прописали пить 5-7 дней активированный уголь, и мания прошла. Мне очень интересно, что тут сработало. 

Что пока мне понятно:

 ⁃ Мочевая кислота — это конечный продукт катаболизма АТФ, помимо прочего. Если мы вдруг себе повысили производство АТФ, “разогнав” митохондрии (либо сменой “топлива”, либо добавлением недостающих веществ, либо и тем, и другим), то у нас и уровень мочевой кислоты возрастет, так? (тогда понятно, почему высокий уровень мочевой кислоты может быть маркером мании — АТФ производится туча, он стимулирует секрецию нейротрансмиттеров, и понеслась). 

 ⁃ На очень примитивном уровне обычно говорят: “мочевая кислота — это продукт метаболизма пуринов, ешьте меньше белков, содержащих пуриновые основания, и будет вам свобода от подагры”. Но вот тут я наблюдала за собой. Мне это сказали в свое время, и я придерживалась лакто-ово-вегетарианской диеты несколько лет. И что? Лучше не стало, стало в целом хуже. Потому что нет универсальных рекомендаций, а надо смотреть особенности индивидуального организма. Потому что у меня вот, например, непереносимость казеина, и если я буду есть молочные продукты, я сильно испорчусь. А если у меня будет белковое голодание, я испорчусь тоже. И как тогда? 

 ⁃ Концентрация мочевой кислоты в крови повышается, когда она хуже выводится с мочой. Это происходит по множеству разных причин, начиная от обезвоживания и нарушения генетических механизмов выведения/ обратного всасывания/ транспорта мочевой кислоты. Но меня тут интересует момент, что мочевая кислота хуже выводится, в частности, потому, что организм старается вывести что-то другое, что он полагает более токсичным, и мочевая кислота “конкурирует за выведение” с этим. В частности, это может быть D-изомер молочной кислоты или кетоновые тела. 

 ⁃ Про D-изомер молочной кислоты интересно вот что: он в организме человека производится в минимальных количествах, и может быть преобразован в пируват соответствующим ферментом. Но если в этом ферменте сбой (вот, например, израильские ученые исследовали семью, где у всех членов семьи был сбой в этом ферменте), то происходит накопление D-лактата; в высоких концентрациях он очень токсичен (для мозжечка, в частности), поэтому организм его будет всеми силами пытаться вывести. (Но если в организме дефицит витамина В1, получаться это будет значительно хуже.)

 ⁃ А еще D-изомер молочной кислоты производится бактериями в толстом кишечнике, причем вполне теми самыми пробиотиками, от которых много всем добра, в целом, и комменсалами тоже. И дальше из этого D-лактата делаются короткоцепочечные жирные кислоты, которые питают клетки кишечника, защищают их от рака и т.п., много хорошего. Но есть нюансы. В частности, если в толстый кишечник попадет непереваренная пища, содержащая сахара и крахмал, в достаточном количестве, бактерии накрутят из нее столько D-лактата, что часть его всосется через стенку кишечника прямо как есть. (И вот тут я думаю про даму, которой прописали от мании активированный уголь, и мне становится понятно, почему сработало: активированный уголь связал избыток D-лактата в кишечнике, всасывалось его меньше, почки сумели выводить не только его, но и мочевую кислоту.)

 ⁃ Поэтому понятно, что сработало, когда мне другой врач сказал: “фигня это, что при подагре не нужно есть белковую пищу; при подагре нужно сократить количество сахара, а особенно фруктозы”. И вот это как раз сработало на ура. Я наблюдаю у себя обострения подагры после ситуаций, когда “на старуху случилась проруха” и я употребила что-то сладкое в достаточном количестве. 

 ⁃ Когда количество мочевой кислоты таково, что она начинает осаждаться, она осаждается, в общем, везде, но в суставах и почках заметнее всего. Поэтому, когда пробовали лечить подагру не только аллопуринолом, но параллельно еще цитратом натрия (это растворимая соль, “ощелачиватель мочи”), уровень мочевой кислоты снижался быстрее, чем при монотерапии аллопуринолом; а у той подгруппы, у кого функция почек была хуже всего, она заметно улучшалась при этом. Это хорошо работает для людей с ожирением и метаболическим синдромом. 

 ⁃ Кстати, у людей с повышенным уровнем мочевой кислоты лимонная кислота с мочой выводится значительно меньше, чем у людей с нормальным уровнем мочевой кислоты; организм обратно всасывает лимонную кислоту, возможно, потому что ее ему не хватает, можно добавить и посмотреть на самочувствие. (…Понятно, что лимонная кислота (цитрат) содержится в лимонном соке 🙂 и в клюквенном в достаточном количестве тоже.)

 ⁃ Еще было интересное исследование, что при прочих равных условиях, большее количество некрахмалистых овощей в рационе способствует большему выведению мочевой кислоты с мочой (даже если в целом пуринов с пищей поступает меньше).

 ⁃ А кетогенная диета при этом что? Ну вот пишут, что да, у людей, переходящих на кето первый раз, с вероятностью 1-2% может быть обострение подагры (причем как у тех, кто ею болел раньше, так и у тех, кто не болел); но в принципе хорошо подобранный рацион на кето удерживает уровень мочевой кислоты стабильным (если не “срываться во все тяжкие”, как на Новый год :)) Но надо наблюдать и, если и экспериментировать, то под наблюдением толкового врача и ориентируясь на противопоказания.

Итого, что имеем. Если мочевая кислота высокая, я могу: начать есть больше некрахмалистых овощей, пить больше воды (с лимонным или клюквенным соком без сахара), сократить сахар и крахмал, белком не злоупотреблять, принимать В-комплекс с витамином В1 в достаточном количестве. Знаю про активированный уголь, ощелачиватели мочи и аллопуринол, чтобы при необходимости обсуждать с лечащим врачом. 

Zhang Y, Chen C, Choi H, et al Purine-rich foods intake and recurrent gout attacks Annals of the Rheumatic Diseases 2012;71:1448-1453.

Saito J, Matsuzawa Y, Ito H, Omura M, Ito Y, Yoshimura K, Yajima Y, Kino T, Nishikawa T. The alkalizer citrate reduces serum uric Acid levels and improves renal function in hyperuricemic patients treated with the xanthine oxidase inhibitor allopurinol. Endocr Res. 2010;35(4):145-54. doi: 10.3109/07435800.2010.497178. PMID: 20958145; PMCID: PMC3413920.

Saito, Jun & Matsuzawa, Yoko & Ito, Hiroko & Omura, Masao & Kino, Tomoshige & Nishikawa, Tetsuo. (2013). Alkalizer Administration Improves Renal Function in Hyperuricemia Associated with Obesity. Japanese clinical medicine. 4. 1-6. 10.4137/JCM.S10056. 

Kanbara, A., Hakoda, M. & Seyama, I. Urine alkalization facilitates uric acid excretion. Nutr J 9, 45 (2010). https://doi.org/10.1186/1475-2891-9-45

Drabkin, M., Yogev, Y., Zeller, L., Zarivach, R., Zalk, R., Halperin, D., Wormser, O., Gurevich, E., Landau, D., Kadir, R., Perez, Y., & Birk, O. S. (2019). Hyperuricemia and gout caused by missense mutation in d-lactate dehydrogenase. The Journal of clinical investigation, 129(12), 5163–5168. https://doi.org/10.1172/JCI129057

Li, L., Zhang, Y., & Zeng, C. (2020). Update on the epidemiology, genetics, and therapeutic options of hyperuricemia. American journal of translational research, 12(7), 3167–3181.

White, L. (2015). D-Lactic Acidosis: More prevalent than we think? Practical Gastroenterology. September 2015, pp. 26-45

https://med.virginia.edu/ginutrition/wp-content/uploads/sites/199/2014/06/Parrish-September-15.pdf

Hussain TA, Mathew TC, Dashti AA, Asfar S, Al-Zaid N, Dashti HM. Effect of low-calorie versus low-carbohydrate ketogenic diet in type 2 diabetes. Nutrition. 2012 Oct;28(10):1016-21. doi: 10.1016/j.nut.2012.01.016. Epub 2012 Jun 5. PubMed PMID: 22673594.

Veech RL. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004 Mar;70(3):309-19. Review. PubMed PMID: 14769489.

Watanabe, M, Tuccinardi, D, Ernesti, I, et al. Scientific evidence underlying contraindications to the ketogenic diet: An update. Obesity Reviews. 2020; 21:e13053. https://doi.org/10.1111/obr.13053

Что важно знать о мочевой кислоте в контексте биполярного расстройства?

…У меня остались вопросы! На самом деле, когда я читаю статьи или книги, имеющие отношение к психонейроэндокриноиммунологии, это потому, что у меня много вопросов 🙂 И когда после прочтения чего-то одни вопросы уходят, но появляется много других (и ни один из них не “что за хрень?” :)), это отдельное удовольствие.

Вот при рытье про биполярное расстройство у меня всплыли (и остались!) вопросы про мочевую кислоту. 

…И пошла дальше рыть тоннель в статьях. 

Что нарыла, в двух словах: помогающий специалист и пациент, не игнорируй уровень мочевой кислоты! Он может помочь при постановке диагноза, а то и с успехом лечения быть связан. 

Что пишут:

 ⁃ у пациентов с биполярным расстройством уровень мочевой кислоты в крови в целом выше, чем у здоровых; снижение уровня мочевой кислоты в крови коррелирует со снижением симптомов во время маниакального эпизода; это один из самых характерных периферических маркеров для биполярного расстройства (1, 7)

 ⁃ очень похоже, что у пациентов с биполярным расстройством уровень мочевой кислоты в крови выше, чем у пациентов с униполярной депрессией, но все же иногда считается, что это не точно (2, 5) 

 ⁃ вообще, о роли мочевой кислоты в психических заболеваниях писал еще Крепелин 100 лет тому назад (в 1921 году); он подчеркивал, что у людей с расстройствами настроения есть проблемы с выводом избытка мочевой кислоты из организма; сейчас известно, что она играет множество ролей в клетке, в первую очередь регуляторных, а также выступает в качестве антиоксиданта. Интересно, что она образуется в качестве конечного продукта метаболизма АТФ (через аденозин, инозин и гипоксантин), и особую роль там играет фермент ксантиноксидаза, которая как раз и превращает гипоксантин в мочевую кислоту; у пациентов с БАР есть нарушения функционирования рецепторов аденозина (это тот самый аденозин, от которого мы чувствуем себя вялыми, тупыми и сонными даже в дневное время; тот самый аденозин, который дает “тупку” после приема метотрексата, например); на животных было показано, что если создать им депрессоподобное состояние, то прием ингибиторов ксантиноксидазы их из этого состояния выводит (3)

 ⁃ РКИ приема аллопуринола (ингибитора ксантиноксидазы) при маниакальных состояниях показали, что он действует эффективнее плацебо для снижения выраженности симптомов мании и прием аллопуринола в дополнение к другим препаратам для лечения мании повышает вероятность выхода в ремиссию; но нужно больше исследований! (4)

 ⁃ у пациентов с подагрой (т.е. осаждением кристаллов мочевой кислоты в суставах, вызванным высоким содержанием мочевой кислоты в крови и слабой способностью выведения мочевой кислоты с мочой) чаще возникает депрессия, чем у тех, у кого нет подагры; но если сравнивать тех пациентов с подагрой, кто принимает антиподагрические лекарства (например, тот же самый аллопуринол), то у них депрессия возникает реже, чем у тех пациентов с подагрой, кто не принимает антиподагрические лекарства (6)

 ⁃ у пациентов с первым эпизодом мании, которым помогло лечение вальпроевой кислотой и кветиапином в течение 8 недель, уровень мочевой кислоты в крови снизился (а у тех, кому не помогло, не снизился), хотя все равно остался выше, чем в норме у здоровых людей (8)

 ⁃ то, что выглядит как униполярная депрессия, но может оказаться депрессивной фазой биполярного расстройства, может быть выявлено при помощи скрининга уровня мочевой кислоты (у тех, кому диагноз поменяли с “депрессии” на “БАР”, с самого начала уровень мочевой кислоты был значимо выше) (9, 10)

Вообще после этого хочется зарыться в биохимию и посмотреть, какие факторы влияют на изначально более высокий уровень, резкий скачок вверх или постепенное возрастание уровня мочевой кислоты. (Остались вопросы!) 

(1) Kesebir S, Süner O, Yaylaci ET, Bayrak A, Turan C. Increased uric acid levels in bipolar disorder: is it trait or state? J Biol Regul Homeost Agents. 2013 Oct-Dec;27(4):981-8. PMID: 24382179.

(2) Bartoli F, Crocamo C, Mazza MG, Clerici M, Carrà G. Uric acid levels in subjects with bipolar disorder: A comparative meta-analysis. J Psychiatr Res. 2016 Oct;81:133-9. doi: 10.1016/j.jpsychires.2016.07.007. Epub 2016 Jul 9. PMID: 27442964.

(3) Mucci, F., Marazziti, D., Della Vecchia, A., Baroni, S., Morana, P., Carpita, B., Mangiapane, P., Morana, F., Morana, B., & Dell’Osso, L. (2020). State-of-the-Art: Inflammatory and Metabolic Markers in Mood Disorders. Life (Basel, Switzerland), 10(6), 82. https://doi.org/10.3390/life10060082

(4) Bartoli F, Crocamo C, Clerici M, Carrà G. Allopurinol as add-on treatment for mania symptoms in bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Psychiatry. 2017 Jan;210(1):10-15. doi: 10.1192/bjp.bp.115.180281. Epub 2016 Nov 17. PMID: 27856422.

(5) Kim S, Rhee SJ, Song Y, Ahn YM. Comparison of Serum Uric Acid in Major Depressive Disorder and Bipolar Disorder: a Retrospective Chart Review Study. J Korean Med Sci. 2020 Jul 20;35(28):e222. doi: 10.3346/jkms.2020.35.e222. PMID: 32686367; PMCID: PMC7371457.

(6) Changchien, Te-Chang MD; Yen, Yung-Chieh MD; Lin, Cheng-Li MSc; Lin, Ming-Chia PhD; Liang, Ji-An MD; Kao, Chia-Hung MD High Risk of Depressive Disorders in Patients With Gout, Medicine: December 2015 – Volume 94 – Issue 52 – p e2401 doi: 10.1097/MD.0000000000002401

(7) Jiménez-Fernández, Sara, et al. “Oxidative Stress Parameters and Antioxidants in Patients With Bipolar Disorder: Results From a Meta-analysis Comparing Patients, Including Stratification By Polarity and Euthymic Status, With Healthy Controls.” Bipolar Disorders, 2020.

(8) Chen J-X, Zhang L-G, Liu K-Z, Chen H-M, Zhou S-J, Wang N, Tan Y-L, Wang S-L, Jones A, Yang F-D and Huang X-F (2019) Patients With Drug-Naive Bipolar Disorder in Remission After 8 Weeks of Treatment Had Decreased Serum Uric Acid Concentrations. Front. Psychiatry 10:767. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00767

(9) Dos Santos Oliveira PM, Santos V, Coroa M, Ribeiro J, Madeira N. Serum uric acid as a predictor of bipolarity in individuals with a major depressive episode. Bipolar Disord. 2019 May;21(3):235-243. doi: 10.1111/bdi.12708. Epub 2018 Oct 30. PMID: 30375143.

(10) Machado-Vieira, Rodrigo. (2012). Purinergic System in the Treatment of Bipolar Disorder Uric Acid Levels as a Screening Test in Mania. Journal of clinical psychopharmacology. 32. 735-6. 10.1097/JCP.0b013e318268391d.

Что еще известно о нейроиммунологии биполярного расстройства? Что такое кинурениновый путь метаболизма триптофана?

Сегодня читала три статьи про нейроиммунологию биполярного расстройства, опубликованные в разных журналах в 2019-2020 году. Совершенно друг другу не противоречат 🙂 (…было бы странно, если бы противоречили).

Вот основные тезисы.

При БАР выявляются:

 ⁃ дисфункция иммунной системы, в том числе повышенный уровень воспалительных цитокинов (как в маниакальной, так и в депрессивной фазе заболевания); чем выше уровень воспалительных цитокинов, тем хуже ответ на лечение нормотимиками при БАР и антидепрессантами при униполярной депрессии; (ну, что воспалительные цитокины вызывают депрессивные состояния, известно всем, у кого когда-либо что-то сильно воспалялось; а сейчас после знакомства с понятием “цитокинового шторма” это вообще мэйнстримное знание, насколько можно судить); но тут важен кинурениновый путь метаболизма триптофана, см.ниже;

 ⁃ повышенный уровень С-реактивного белка, особенно в маниакальной фазе; 

 ⁃ повышенное количество лейкоцитов;

 ⁃ повышенное количество нейтрофилов;

 ⁃ гиперактивность Т-лимфоцитов;

 ⁃ постоянная или периодическая повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера, которая может быть вызвана избыточной активацией клеток глии;

 ⁃ нарушения миелинизации нейронов, связанные, вероятно, с нарушением активности олигодендроцитов;

 ⁃ значительное количество локусов метилирования ДНК (это один из механизмов того, как наша биография становится биологией (причем не только нашей, но и потомков));

 ⁃ окислительный стресс и митохондриальная дисфункция, в частности, нарушен процесс “отбраковки” поврежденных участков митохондрий;

 ⁃ недостаточность трофических факторов ЦНС, при этом выявляется характерный для БАР полиморфизм гена, отвечающего за мозговой трофический фактор (BDNF);

 ⁃ нарушение чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, избыточная секреция кортизола, уменьшение количества рецепторов к глюкокортикодам; при этом тут заметны колебания в зависимости от фазы болезни;

 ⁃ сбои/ сдвиги циркадианного ритма, связанные с нарушением секреции мелатонина; они, в свою очередь, способствуют “разбалансировке” иммунной системы и нарушению чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники;

 ⁃ в некоторых случаях БАР —  избыточное количество жировой ткани (особенно в области живота), которое само по себе является источником воспалительных цитокинов; при этом и гиподинамия в депрессивной фазе, и нарушение регуляции голода/насыщения при избыточном количестве кортизола, и представления о том, что мозг питается только глюкозой, способствуют избыточному поступлению углеводов и тем самым накоплению жировой ткани;

 ⁃ ускорение биологического старения.

Отдельное внимание уделяется кинурениновому пути метаболизма триптофана. В присутствии воспалительных цитокинов активируется фермент индоламин-2,3-диоксигеназа, преобразующий триптофан не в серотонин, а в кинуренин. Количество кинуренина положительно коррелирует с интенсивностью симптомов депрессии (как униполярной, так и депрессивной фазы БАР). 

Далее в клетках глии кинуренин превращается в астроцитах в кинуреновую кислоту, а в клетках микроглии — в гидроксикинуренин и хинолиновую кислоту (которые способствуют активации рецепторов в клеточной мембране, которые закачивают в клетку избыточное количество кальция. Из-за этого, в частности, в клетках мозга нарушается функция митохондрий, производится избыточное количество свободных радикалов и синтезируются воспалительные цитокины. Кинуреновая кислота в какой-то степени выступает как нейропротектор, но когда ее слишком много, это может сопровождаться психотическими симптомами.

Ну и, соответственно, когда триптофан преобразован в кинуренин, на синтез серотонина и далее мелатонина его не хватает. Но если просто добавить триптофана, толку мало, т.е. будет больше кинуренина. 

Scaini G, Valvassori SS, Diaz AP, Lima CN, Benevenuto D, Fries GR, et al. Neurobiology of bipolar disorders: a review of genetic components, signaling pathways, biochemical changes, and neuroimaging findings. Braz J Psychiatry. 2020;42:536-551. http://dx.doi.org/10.1590/1516-4446-2019-0732

Benedetti, F., Aggio, V., Pratesi, M. L., Greco, G., & Furlan, R. (2020). Neuroinflammation in Bipolar Depression. Frontiers in psychiatry, 11, 71. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00071

Niu, Z., Yang, L., Wu, X., Zhu, Y., Chen, J., & Fang, Y. (2019). The Relationship Between Neuroimmunity and Bipolar Disorder: Mechanism and Translational Application. Neuroscience bulletin, 35(4), 595–607. https://doi.org/10.1007/s12264-019-00403-7

Как связаны нарушения сна и отклонения в структуре и функциях глии при биполярном расстройстве?

Сегодня читаю про сон и микроглию при биполярном расстройстве.

Что мне было уже известно:

 ⁃ при БАР заметно нарушен цикл сна/бодрствования, при этом в разных фазах болезни сна организму требуется разное количество; изменение количества требуемого сна может быть одним из первых “звоночков” подступающей смены фазы болезни;

 ⁃ чем больше проблем со сном, тем более выражены симптомы психических нарушений, в том числе депрессии, и тем меньше эффективность лечения; 

 ⁃ нарушения циркадианного ритма связаны с “раскоординацией” внешних сигналов и внутренних процессов организма; 

 ⁃ нарушения циркадианного ритма связаны с нарушением работы оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и аномальной секрецией кортизола; 

 ⁃ нарушения сна связаны с повышенным уровнем воспалительных цитокинов (и это “порочный круг”);

 ⁃ при психических расстройствах есть проблемы не только с нейронами, но и с клетками глии;

 ⁃ гомеостаз сна регулируется накоплением аденозина в мозге во время бодрствования.

Что узнала нового:

 ⁃ нарушения сна наблюдаются в целом у 50% населения мира (…ого; “я такой не один, нас таких несколько”);

 ⁃ что полиморфизмы в одном из “циркадианных” генов (PER) связаны с одним из фенотипов БАР (и это как раз те люди, которым помогает литий);

 ⁃ для “жаворонков” характерен длинный аллель гена PER3 (PER 5/5), а для “сов” – короткий (PER 4/4);

 ⁃ у пациентов с БАР было показано, что нарушения циркадианного ритма связаны с повышением количества свободных радикалов (…привет, митохондрии!);

 ⁃ патология в структуре, метаболизме и функциях клеток глии особенно выражена при БАР и униполярной депрессии; их становится заметно меньше, чем у здоровых людей (в коре головного мозга и миндалине теряется до 20-40% клеток глии); 

 ⁃ при БАР атрофируются и “замедляются” астроциты; снижается их плотность в коре и гиппокампе; 

 ⁃ серьезные патологические изменения в астроцитах были выявлены при анализах ткани мозга людей с депрессией, которые покончили с собой; 

 ⁃ на животных было показано, что изменения в количестве, структуре и функциях клеток глии могут быть вызваны хроническим и острым стрессом (в том числе по типу “неблагоприятного детского опыта”); в том числе механизмом этой атрофии может являться избыточное количество кортизола; а также нарушение метаболизма глютамата, ведущее к эксайтотоксичности; 

 ⁃ черепно-мозговая травма приводит к аналогичным последствиям (атрофии глии и потере ее функций);

 ⁃ транскраниальная магнитная стимуляция, применяемая для лечения депрессии, воздействует преимущественно на астроциты;

 ⁃ литий и вальпроевая кислота снижают нейровоспаление, воздействуя на активацию астроцитов; они же и карбамазепин снижают эксайтотоксичность;

 ⁃ именно астроциты выделяют мозговой трофический фактор (BDNF);

 ⁃ именно астроциты выделяют аденозин.

В общем, авторы статьи подчеркивают, что важной мишенью лечения БАР должна быть глия. 

#биполярное_расстройство #хронопсихиатрия #сон #нарушения_сна #микроглия #глия #астроциты #нейровоспаление 

Steardo, L., Jr, de Filippis, R., Carbone, E. A., Segura-Garcia, C., Verkhratsky, A., & De Fazio, P. (2019). Sleep Disturbance in Bipolar Disorder: Neuroglia and Circadian Rhythms. Frontiers in psychiatry, 10, 501. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00501

Как у людей с шизофренией и БАР обстоят дела с митохондриями?

В новый год с обнимку с митохондриями 🙂 в смысле, я прочитала 9 статей про особенности (дис)функции митохондрий при биполярном расстройстве и шизофрении.

В двух словах: есть явные проблемы с митохондриями, которые возможно компенсировать, используя как психотропные препараты, так и (или) другие вмешательства, оптимизирующие функцию митохондрий. Мне кажется, это имеет отношение и к нынешнему вирусу, про который известно, что он выбирает своей мишенью митохондрии. 

Желающие погрызть гранит науки, добро пожаловать 🙂 

Что уже знала к моменту чтения:

 ⁃ пока не существует биомаркеров, которые бы могли помочь предсказать, какие лекарства помогут какому пациенту (подбор осуществляется методом проб и наблюдения за соотношением положительного результата и отрицательных побочных эффектов); было бы реально круто, если бы такие биомаркеры были; 

 ⁃ работа митохондрий, эффективное производство энергии, регуляция внутриклеточной концентрации кальция и подвижность митохондрий крайне важны для клеток мозга, потому что синаптогенез и обусловленная им нейропластичность — крайне энергоемкие процессы;

 ⁃ дизрегуляция концентрации кальция и дисфункция митохондрий взаимно обусловливают друг друга; 

 ⁃ выделение нейротрансмиттеров и их обратный захват — также энергоемкие процессы, и функция митохондрий влияет и на них;

 ⁃ чтобы образовывались синапсы и выделялись нейротрансмиттеры, нужно, чтобы митохондрии внутри клеток были достаточно подвижными; высокая концентрация кальция и АДФ в клетке снижает подвижность митохондрий;

 ⁃ неоптимальная работа митохондрий приводит к окислительному стрессу — свободные радикалы окисляют все, что им попадается (ДНК и РНК, липиды, белки);

 ⁃ большая часть свободных радикалов выделяется при работе первого комплекса (особенно при нехватке коэнзима Q10); для их нейтрализации нужно достаточное количество антиоксидантов, производимых преимущественно самой клеткой;

 ⁃ хроническое воспаление повышает проницаемость митохондриальных мембран для свободных радикалов;

 ⁃ гипоксия ведет к повышению выделения свободных радикалов митохондриями; 

 ⁃ выделение свободных радикалов митохондриями — “заразный” процесс, одни митохондрии могут индуцировать другие;

 ⁃ окисление липидов, составляющих миелиновые оболочки отростков нейронов, ведет к нарушениям электрической проводимости и проблемам с передачей нервных импульсов;

 ⁃ для того, чтобы синтезировать и собрать воедино белки, составляющие комплексы передачи электронов в митохондриальной мембране, требуется участие как митохондриальной ДНК, так и ядерной ДНК;

 ⁃ митохондрии могут сливаться друг с другом и разделяться на более мелкие; процессы слияния помогают повышать эффективность производства энергии, процессы деления помогают отбраковывать поврежденные участки митохондриальных мембран;

 ⁃ митохондрии, будучи поврежденными, производят массу воспалительных цитокинов;

 ⁃ митохондрии при определенных условиях запускают процесс клеточной смерти (апоптоза).

Что узнала, чего раньше не знала:

 ⁃ и у пациентов с шизофренией, и у пациентов с биполярным расстройством обнаруживаются митохондриальные дисфункции (много разных вариантов);

 ⁃ если сравнивать пациентов и здоровых людей, у пациентов обнаруживаются отклонения в нескольких параметрах, связанных с функциями митохондрий; включая малую способность потреблять кислород, увеличенную утечку протонов и изменение концентрации разных белков, регулирующих функции митохондрий и их взаимодействие с клеткой в целом; 

 ⁃ при этом те же проблемы с митохондриями у многих пациентов можно обнаружить в лейкоцитах, лимфоцитах и тромбоцитах, а не только в нейронах, что гораздо удобнее для исследований и выработки диагностических маркеров;

 ⁃ при шизофрении наблюдаются изменения в метаболизме некоторых участков мозга (там отличается концентрация глюкозы, креатинфосфата и АТФ, при этом есть корреляция между концентрацией этих веществ и выраженностью редуктивной симптоматики);

 ⁃ у пациентов с биполярным расстройством и шизофренией в мозге более высокая, чем у здоровых, концентрация молочной кислоты, что указывает на то, что процессы окислительного фосфорилирования у них неэффективны и клетки прибегают к гликолизу как способу производства энергии; 

 ⁃ наиболее заметны у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством нарушения работы первого комплекса передачи электронов (именно там образуется большая часть свободных радикалов); 

 ⁃ при этом у пациентов с биполярным расстройством нарушения работы первого комплекса достаточно типичны внутри группы (и связаны именно с нарушением передачи электронов), в то время как у пациентов с шизофренией нарушения работы первого комплекса самые разные;

 ⁃ у людей с митохондриальной дисфункцией как основным заболеванием, особенно с нарушением работы первого комплекса, достаточно часто наблюдаются симптомы, напоминающие психотические; 

 ⁃ в частности, биполярное расстройство возникает у них в 20 раз чаще, чем в выборке из генеральной совокупности; 

 ⁃ избыточная активность первого комплекса коррелирует с выраженностью продуктивной симптоматики при шизофрении; она заметно усиливается в острых состояниях;

 ⁃ митохондрии оказываются мишенью воздействия различных психотропных препаратов; некоторые препараты уменьшают количество потребляемого клеткой кислорода;

 ⁃ генетическая предрасположенность к биполярному расстройству и шизофрении может быть связана с мутациями в митохондриальной ДНК (что усиливает роль “наследования по материнской линии”); 

 ⁃ при этом наблюдается нарушение процессов слияния и разделения митохондрий у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством; 

 ⁃ циклическая природа биполярного расстройства может объясняться колебанием в эффективности работы митохондрий (при (гипо)мании митохондрии работают гораздо быстрее, в результате получается “очень много энергии” и “очень много нейротрансмиттеров”); в том числе, это может быть связано с тем, что у людей с биполярным расстройством митохондрии в целом меньше по размеру, чем у здоровых; 

 ⁃ длительный (несколько лет) прием психотропных препаратов нормализует большую часть функций митохондрий (за исключением утечки протонов, которая у пациентов продолжает быть выше, что свидетельствует о том, что есть распаренность между комплексами передачи электронов и АТФ-синтазой и нарушения поддержания оптимального мембранного потенциала);

 ⁃ при шизофрении обнаруживаются дефекты белка, отвечающего за транспорт митохондрий внутри клетки; кроме того, что это уменьшает их подвижность, это еще не дает митохондриям эффективно секвестрировать кальций и ведет к повышению концентрации кальция в цитозоле; 

 ⁃ психотропные препараты, применяемые при шизофрении и биполярном расстройстве, влияют на концентрацию кальция; 

 ⁃ в частности, литий блокирует некоторые кальциевые каналы;

 ⁃ литий вообще может оптимизировать функцию митохондрий, но важна концентрация (слишком высокая концентрация лития угнетает функцию митохондрий) и важна специфика имеющихся митохондриальных дисфункций; 

 ⁃ вальпроевая кислота помогает регулировать концентрацию кальция, но оказывает сильное влияние на клеточный метаболизм, в том числе, делая аэробное дыхание менее эффективным как при использовании глюкозы, так и при использовании кетоновых тел в качестве топлива; 

 ⁃ оптимизации функции митохондрий у людей с биполярным расстройством сопутствует удлинение теломер (т.е. это противостоит одному из факторов биологического старения);

 ⁃ есть разница в некоторых метаболических параметрах между пациентами с униполярной депрессией и пациентами в депрессивной фазе биполярного расстройства, и эти параметры могут использоваться для дифференциальной диагностики; один из этих параметров — уровень мочевой кислоты (у людей с биполярным расстройством он бывает выше); также было обнаружено, что у людей с биполярным расстройством повышена активность первого комплекса (см.выше), а у людей с униполярной депрессией — не повышена; активность второго комплекса у всех людей с депрессией снижена по сравнению со здоровыми (…отсюда возможная польза янтарной кислоты? – ДК.); активность четвертого комплекса существенно снижена у людей с биполярным расстройством по сравнению с людьми с депрессией и здоровыми; также у людей с биполярным расстройством существенно снижена активность фермента цитратсинтазы. 

Bar-Yosef, T., Hussein, W., Yitzhaki, O., Damri, O., Givon, L., Marom, C., Gurman, V., Levine, J., Bersudsky, Y., Agam, G., & Ben-Shachar, D. (2020). Mitochondrial function parameters as a tool for tailored drug treatment of an individual with psychosis: a proof of concept study. Scientific reports, 10(1), 12258. https://doi.org/10.1038/s41598-020-69207-4

Machado, A. K., Pan, A. Y., da Silva, T. M., Duong, A., & Andreazza, A. C. (2016). Upstream Pathways Controlling Mitochondrial Function in Major Psychosis: A Focus on Bipolar Disorder. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie, 61(8), 446–456. https://doi.org/10.1177/0706743716648297

Bergman, O., & Ben-Shachar, D. (2016). Mitochondrial Oxidative Phosphorylation System (OXPHOS) Deficits in Schizophrenia: Possible Interactions with Cellular Processes. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie, 61(8), 457–469. https://doi.org/10.1177/0706743716648290

Kato T. Neurobiological basis of bipolar disorder: Mitochondrial dysfunction hypothesis and beyond. Schizophr Res. 2017 Sep;187:62-66. doi: 10.1016/j.schres.2016.10.037. Epub 2016 Nov 10. PMID: 27839913.

M. ĽUPTÁK , J. HROUDOVÁ. Important Role of Mitochondria and the Effect of Mood Stabilizers on Mitochondrial Function.

Physiol. Res. 68 (Suppl. 1): S3-S15, 2019 

https://doi.org/10.33549/physiolres.934324

Cikánková T, Fišar Z, Hroudová J. In vitro effects of antidepressants and mood-stabilizing drugs on cell energy metabolism. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2020 May;393(5):797-811. doi: 10.1007/s00210-019-01791-3. Epub 2019 Dec 19. PMID: 31858154.

Lundberg, M., Millischer, V., Backlund, L., Martinsson, L., Stenvinkel, P., Sellgren, C. M., Lavebratt, C., & Schalling, M. (2020). Lithium and the Interplay Between Telomeres and Mitochondria in Bipolar Disorder. Frontiers in psychiatry, 11, 586083. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.586083

Zvěřová, M., Hroudová, J., Fišar, Z., Hansíková, H., Kališová, L., Kitzlerová, E., Lambertová, A., & Raboch, J. (2019). Disturbances of mitochondrial parameters to distinguish patients with depressive episode of bipolar disorder and major depressive disorder. Neuropsychiatric disease and treatment, 15, 233–240. https://doi.org/10.2147/NDT.S188964

Что известно о психонейроэндокриноиммунологии биполярного расстройства?

Вторая глава в книге “Вскрытие мозга. Нейробиология психических расстройств” посвящена биполярному расстройству. 

Что пишут:

 ⁃ при БАР нарушен метаболизм в разных участках мозга;

 ⁃  наблюдаются различные клеточные и молекулярные изменения, которые могут влиять на нейронные связи (нейровоспаление, окислительный стресс, апоптоз, митохондриальная дисфункция и др.). 

Пошла в Пабмед почитать, что пишут еще. 

Воспроизведенные эпидемиологические исследования показали, что БАР часто оказывается коморбидно воспалительным заболеваниям, включая аутоиммунные заболевания, хронические инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и нарушения метаболизма. 

У пациентов с БАР чаще, чем в генеральной совокупности, встречаются такие заболевания, как хронический колит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, синдром Гийена-Барре, аутоиммунный гепатит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, токсоплазмоз, герпес, цитомегаловирус, краснуха, подагра, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение, нарушения жирового обмена, гипертония, атеросклероз, сосудистые явления (инфаркт, инсульт). 

При этом наличие хронических инфекций ухудшает когнитивные функции и прогноз развития заболевания. В частности, ученые из Тайваня (2) обнаружили, что хронический периодонтит повышает вероятность возникновения биполярного расстройства.

Присутствие подагры в качестве коморбидности указывает на нарушение обмена пуриновых оснований и накопление мочевой кислоты. В одном из исследований было показано, что такое лекарство от подагры, как аллопуринол, снижает выраженность маниакальных состояний при БАР. 

Уровень воспалительных цитокинов у некоторых людей с БАР повышен, а во время заметных изменений настроения повышен еще сильнее, что указывает на нарушения работы врожденного иммунитета. Для некоторых пациентов с БАР полезным оказывается лечение противовоспалительными препаратами. Ждем лонгитюдных исследований, которые смогут показать, связана ли концентрация цитокинов со сменой фазы заболевания, и если да, то каким образом. Цитокины воздействуют на пути синтеза моноаминов-нейротрансмиттеров, поэтому воздействие на процесс воспаления – “выше по течению” биохимических процессов в организме, чем воздействие на сами моноамины. В частности, цитокины воздействуют на глютаматэргические системы мозга, что ведет к нарушению работы кальциевых каналов, повышению концентрации кальция в клетках мозга, эксайтотоксичности и нарушениям нейропластичности. 

Дисфункция иммунной системы, воспалительные заболевания и БАР все могут взаимно влиять друг на друга. Современные исследования (3) обнаруживают, что одни и те же гены определяют как некоторые психические заболевания, так и расстройства иммунной системы. 

У пациентов с БАР наблюдается повышенный уровень окислительного стресса и дефицит антиоксидантов, что указывает на митохондриальную дисфункцию. 

Показано, что у пациентов с БАР нарушена регуляция секреции кортизола и часто присутствует повышенный уровень кортизола. 

Существует гипотеза, что переход заболевания из одной фазы в другую может быть спровоцирован изменениями в кишечном микробиоме. Описан клинический случай, когда маниакальное состояние пациента было купировано приемом активированного угля. 

вообще материалов по психонейроэндокриноиммунологии БАР довольно много, я пока их собираю и дальше буду рассказывать постепенно.

(1) Rosenblat, J. D., & McIntyre, R. S. (2017). Bipolar Disorder and Immune Dysfunction: Epidemiological Findings, Proposed Pathophysiology and Clinical Implications. Brain sciences, 7(11), 144. https://doi.org/10.3390/brainsci7110144

(2) Huang YK, Wang YH, Chang YC. Chronic Periodontitis Is Associated with the Risk of Bipolar Disorder: A Population-Based Cohort Study. Int J Environ Res Public Health. 2020 May 15;17(10):3466. doi: 10.3390/ijerph17103466. PMID: 32429260; PMCID: PMC7277490.

(3) Tylee DS, Sun J, Hess JL, Tahir MA, Sharma E, Malik R, Worrall BB, Levine AJ, Martinson JJ, Nejentsev S, Speed D, Fischer A, Mick E, Walker BR, Crawford A, Grant SFA, Polychronakos C, Bradfield JP, Sleiman PMA, Hakonarson H, Ellinghaus E, Elder JT, Tsoi LC, Trembath RC, Barker JN, Franke A, Dehghan A; 23 and Me Research Team; Inflammation Working Group of the CHARGE Consortium; METASTROKE Consortium of the International Stroke Genetics Consortium; Netherlands Twin Registry; neuroCHARGE Working Group; Obsessive Compulsive and Tourette Syndrome Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Faraone SV, Glatt SJ. Genetic correlations among psychiatric and immune-related phenotypes based on genome-wide association data. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018 Oct;177(7):641-657. doi: 10.1002/ajmg.b.32652. Epub 2018 Oct 16. PMID: 30325587; PMCID: PMC6230304.

Что сейчас пишут про связь шизофрении и аутоиммунных заболеваний?

В главе про шизофрению в книге “Вскрытие мозга. Нейробиология психических расстройств” мельком было упомянуто, что когда-то шизофрению считали аутоиммунным расстройством (с аутоантителами к тканям мозга), но потом оставили эту гипотезу в стороне, переключившись на дофаминовую гипотезу. 

Мне стало интересно, а что сейчас пишут про аутоиммунность и шизофрению (особенно в свете того, что гипотеза дисбаланса нейротрансмиттеров объясняет далеко не все). Пошла рыть Пабмед, и вот что нарыла:

Впервые гипотеза об аутоиммунной природе шизофрении была выдвинута Германом Леман-Фациусом в 1930-е годы. В 1950-1960 годы было обнаружено, что целиакия и шизофрения часто оказываются коморбидны друг другу. В датском и тайваньском популяционных исследованиях, опубликованных в 2010-х годах, было показано, что у людей с аутоиммунными заболеваниями чаще возникают психозы, чем у людей без аутоиммунных заболеваний; верно и обратное: у людей с психозами чаще обнаруживались аутоиммунные заболевания, чем у людей без психозов. 

В крови и спинномозговой жидкости людей, страдающих от психотических расстройств, обнаруживается больше воспалительных цитокинов (и их концентрация оказывается еще выше во время обострения). Люди, у которых повышен уровень воспаления, хуже реагируют на лечение антипсихотиками; но зато они лучше себя чувствуют при лечении противовоспалительными. 

Связь целиакии, нецелиакийной чувствительности к глютену и белкам пшеницы в целом привела к рекомендациям безглютеновой диеты для людей с шизофренией, и некоторой доле пациентов на такой диете становится лучше. Авторы статьи обращают внимание на то, что если у человека уже диагностирован психоз, его могут недообследовать в связи с соматическими жалобами, и, соответственно, целиакия (типичная и атипичная) могут быть не диагностированы. Также было показано, что аутоиммунные заболевания опорно-двигательного аппарата тоже “упускаются из вида”, если первым диагностируется психоз. 

В одном немецком исследовании было обнаружено, что среди 100 пациентов с шизофреноподобным психическим расстройством у 19 были аутоантитела к тканям щитовидной железы. 

Отдельно идет аутоиммунный энцефалит, который вообще трудно диагностируется, если не брать пробу спинномозговой жидкости, и часто может выглядеть со стороны именно как психоз. 

Также то, что выглядит как психоз, может оказаться энцефалопатией в результате аутоиммунного гепатита. 

Было показано, что одним из факторов риска возникновения психотических расстройств является бактериальная или вирусная инфекция (например, herpes simplex).

Было показано, что проницаемость гематоэнцефалического барьера у пациентов с шизофренией выше, чем у здоровых. 

У пациентов с шизофренией часто параллельно есть воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит, энтерит, колит). У них отличается состав микробиома, и степень отличия (от состава микробиома здоровых людей) коррелирует с интенсивностью симптомов. У людей с шизофренией повышена проницаемость кишечного эпителия. 

В некоторых случаях шизофрении обнаруживаются аутоантитела к митохондриям. 

Удивительным образом, у тех, кто болен анкилозирующим спондилитом (болезнью Бехтерева) или ревматоидным артритом, шизофрения возникает реже, чем у тех, у кого нет этих заболеваний. Каков механизм этого, науке не известно. 

У женщин, страдающих психотическими расстройствами, обострения чаще происходят в предменструальной фазе цикла, т.е. перепады уровня гормонов и функция печени имеют к психозу непосредственное отношение. 

Популяционные исследования показывают, что люди, больные шизофренией, чаще едят более “воспалительную” еду, чем здоровые.

Исследований эффектов иммуномодуляции при шизофрении пока нет, в руководствах пишут, что врач должен как можно подробнее изучить клиническую картину, симптомы и результаты анализов, и решать в каждом конкретном случае, перевешивает ли возможная польза возможные риски. 

Про ЭЭГ и кальциевые каналы тоже интересное видела, но это надо отдельно под другим соусом подавать 🙂

Jeppesen, R., & Benros, M. E. (2019). Autoimmune Diseases and Psychotic Disorders. Frontiers in psychiatry, 10, 131. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00131

Benros ME, Mortensen PB. Role of Infection, Autoimmunity, Atopic Disorders, and the Immune System in Schizophrenia: Evidence from Epidemiological and Genetic Studies. Curr Top Behav Neurosci. 2020;44:141-159. doi: 10.1007/7854_2019_93. PMID: 30895532.

Cullen, A. E., Holmes, S., Pollak, T. A., Blackman, G., Joyce, D. W., Kempton, M. J., Murray, R. M., McGuire, P., & Mondelli, V. (2019). Associations Between Non-neurological Autoimmune Disorders and Psychosis: A Meta-analysis. Biological psychiatry, 85(1), 35–48. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2018.06.016

Nakagami, Y., Sugihara, G., Nakashima, N., Hazama, M., Son, S., Ma, S., Matsumoto, R., Murai, T., Ikeda, A., & Murakami, K. (2020). Anti-PDHA1 antibody is detected in a subset of patients with schizophrenia. Scientific reports, 10(1), 7906. https://doi.org/10.1038/s41598-020-63776-0

Reilly, T. J., Sagnay de la Bastida, V. C., Joyce, D. W., Cullen, A. E., & McGuire, P. (2020). Exacerbation of Psychosis During the Perimenstrual Phase of the Menstrual Cycle: Systematic Review and Meta-analysis. Schizophrenia bulletin, 46(1), 78–90. https://doi.org/10.1093/schbul/sbz030

Cha, H. Y., & Yang, S. J. (2020). Anti-Inflammatory Diets and Schizophrenia. Clinical nutrition research, 9(4), 241–257. https://doi.org/10.7762/cnr.2020.9.4.241

В 2020 году вышел сборник cтатей на английском “Нейровоспаление и шизофрения”

https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-030-39141-6#about

Что пишут Касьянов и Филиппов про нейробиологию шизофрении?

“Тема мозга не раскрыта” 🙂 это был самый часто встречающийся комментарий ко вчерашнему посту про “карту исцеления”, собранную по книгам Донны Джексон Наказавы и Бессела ван дер Колка. 

Совершенно согласна. Мозг — дело настолько сложное и тонкое, что, не будучи, собственно, нейроученым, подходить к нему хочется с осторожностью. Но внимательно читать и думать отсутствие специализации нам не запретит 🙂 

Поэтому сегодня мои загребущие лапы потянулись к книге “Вскрытие мозга. Нейробиология психических расстройств” (авторы Е.Касьянов и Д.Филиппов). 

В первой главе они с места в карьер берутся за самое “страшное и непонятное”: шизофрению. Я прожила довольно много лет с человеком с этим диагнозом, и я до сих пор вздрагиваю при воспоминаниях о том, что такое “острый психоз”. И при воспоминаниях о том, как я пыталась разобраться в том, какова моя роль в возникновении обострений, тоже вздрагиваю и аж дышать перестаю. 

Кроме этого человека, у меня было еще несколько знакомых с похожими симптомами, примерно поровну “с диагнозом” и “без диагноза”, и примерно поровну “адаптивных” и “дезадаптивных”. Если иметь в виду, что в среднем распространенность шизофрении в человеческой популяции составляет 1%, то не так-то и много людей, которых я могу наблюдать достаточно близко, чтобы заметить сопутствующие проявления. 

Что пишут Касьянов и Филиппов о шизофрении? Они описывают историю взглядов психиатрии, с конца 19-го века до начала 21-го, на этот диагноз. 

Вкратце:

 ⁃ психотическое состояние бывает много от чего, включая инсульт и менингит различной этиологии;

 ⁃ сама по себе “шизофрения” — это “диагноз-зонтик”, т.е. одним названием обозначают разные заболевания с похожими проявлениями (в лучшем случае, в худшем — это “диагноз-помойка”, куда собирается все то, что не могли отнести к какому-то другому заболеванию);

 ⁃ как и все психические расстройства, шизофрения имеет биопсихосоциальную природу, но при этом генетические и близнецовые исследования показывают, что генетическая предрасположенность определяет вероятность развития болезни на 80% (т.е. “бочка” заполнена на 80%, а средовые влияния /“вливания” в развитии симптомов составляют 20%); 

 ⁃ что-то там явно отличается (от структуры мозга здоровых людей) в цитоархитектуре, расположении нейронов и их связи друг с другом;

 ⁃ что-то отличается и в работе систем нейромедиаторов (дофамина, глютамата, серотонина);

 ⁃ есть больше 100 генов, отвечающих за риск развития шизофрении, но они отвечают не только за это; они “вкладываются” в развитие и других психических нарушений, а также некоторые из них отвечают за некоторые аспекты работы иммунной системы и кальциевых каналов. 

Чего мне не хватило в этой главе, т.е. какие у меня остались вопросы, ответы на которые придется искать в других местах.

 1. А как же глия? Вообще ничего про глию толкового не написано, равно как и про работу глимфатической системы. Понятно, что глимфатическая система — это “свежачок”, может еще не быть достаточного количества исследований. Но дико интересно. Потому что на уровне бытового наблюдения за человеком с психотическим расстройством: да, токсическая нагрузка на мозг совершенно точно связана с тяжестью состояния. 

 2. А как же нейровоспаление? Тоже ничего не написано тут, а было бы интересно. 

 3. А как же проницаемость барьерных эпителиев? Хотелось бы знать, как у людей с шизофренией обстоят дела с этим. 

 4. А инсулинорезистентность клеток мозга? 

 5. А микробиом? Есть ли какие-то отличия микробиома?

 6. А пищевые дефициты? Оказывают ли они какое-то влияние? 

 7. А как насчет синхронизации ритмов электрической активности мозга? Как с этим при шизофрении? 

 8. Так что с кальциевыми каналами-то при шизофрении?

Потому что, ясное дело, вопрос “как сделать так, чтобы человек с определенными врожденными характеристиками не выходил в тяжелое дезадаптивное состояние”. Что там в этих 20% средовых влияний, на что можно хоть как-то повлиять, потому что там каждая кроха ценна. И не только для того, чтобы уменьшить страдание самого человека, но и для того, чтобы помочь тем, кто с ним живет (тут у меня как болело за себя, так и за других болит очень).