Что такое зонулин и как он связан с проницаемостью барьерных эпителиев?

В 2000 году Алессио Фазано и его коллеги на медицинском факультете университета Мэрилэнда открыли вещество, которое они назвали “зонулин”. Оно регулирует работу плотных соединений между клетками барьерных эпителиев в организме млекопитающих.

С тех пор было проведено много исследований, и в начале этого года А.Фазано опубликовал их обзор (1). Вот что он пишет:

То, будем ли мы здоровы или заболеем, определяется не только и не столько нашими генами, сколько взаимодействием нашего организма со средой. Это взаимодействие в существенной степени проходит на границе контакта между внутренней и внешней средой (это различные эпителии). Самая большая площадь соприкосновения со средой — у ворсинчатого эпителия в тонком кишечнике: если расправить ворсинки, его площадь составит около 200 кв.м. Различные вещества (питательные вещества из еды, метаболиты бактерий и т.п.) проходят сквозь барьерный эпителий тонкого кишечника, где их “оценивают на опасность” клетки иммунной системы. В случае нормальной проницаемости кишечного эпителия, плотные соединения между клетками эпителия не пропускают из просвета кишечника макромолекулы. Когда проницаемость эпителия нарушена (становится слишком большой), макромолекулы недопереваренных белков, а также вещества, синтезируемые бактериями, проходят из просвета кишечника во внутреннюю среду организма, и там вызывают иммунный ответ, в том числе запускается воспалительный каскад.

Зонулин управляет повышением проницаемости эпителия. Что вызывает синтез зонулинов в клетках эпителия тонкого кишечника? Пока идентифицированы два главных триггера: это большое количество бактериальных метаболитов и компонентов бактериальных клеточных оболочек (вообще в норме в тонком кишечнике бактерий должно быть довольно мало, в основном наш кишечный микробиом обитает в толстом кишечнике) и глютен. Зонулин работает так же, как холерный зот-токсин. Организм ошибочно принимает глютен за метаболит или компонент оболочки вредоносных бактерий, и “открывает ворота”, чтобы иммунные клетки могли выйти в просвет кишечника и там побороться с врагом. Но в “открытые ворота” при этом заходят все, кому не лень, потому что там никто не “проверяет документы”.  

Такая реакция (глютен запускает синтез зонулина, зонулин повышает проницаемость кишечного эпителия) происходит у всех, но не у всех это ведет к развитию хронических заболеваний. Нужна определенная предрасположенность иммунной системы (сочетание генетических и иных имеющихся средовых факторов) и отклонения в составе кишечного микробиома.  

Пациенты с целиакией давно являются важным источником информации о работе зонулина. При стимуляции глютеном, клетки кишечного эпителия пациентов с целиакией выделяют больше зонулина и в течение более длительного времени. Аналогичным образом работает нецелиакийная чувствительность к глютену (только при этом не возникают структурные изменения ворсинок кишечного эпителия и не развивается изъязвление).

В каких случаях мы обнаруживаем высокую концентрацию зонулина в плазме крови?

У людей с хроническими заболеваниями концентрация зонулина в плазме крови выше, чем у здоровых. У пожилых людей концентрация зонулина в плазме положительно коррелирует с концентрацией воспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-6), и отрицательно коррелирует с мышечной силой и регулярной физической нагрузкой.

Важно, что высокая концентрация зонулина в плазме крови приводит к нарушению проницаемости всех барьерных эпителиев в организме, включая гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В частности, корреляция концентрации зонулина с проницаемостью ГЭБ была показана у людей, больных рассеянным склерозом (как в прогрессирующей форме, так и в форме, характеризующейся чередованием обострений и ремиссий).

Повышение концентрации зонулина в плазме предшествует развитию диабета первого типа (аутоиммунного) примерно в 50% случаев. На крысах из популяции, склонной к спонтанному развитию диабета первого типа, было показано, что прием лазаротида ацетата (антагониста зонулина) уменьшает вероятность развития заболевания. 

Концентрация зонулина в плазме крови повышена у людей, страдающих от

– болезни Крона

– язвенного колита

– синдрома раздраженной кишки (по типу доминирования диареи)

– болезни Бехтерева

– рассеянного склероза (см. выше)

– ожирения и сопутствующих синдромов и заболеваний (инсулинорезистентности, диабета 2 типа, жировой болезни печени)

– глиом

– рака печени

– аутизма с нарушением работы ЖКТ

– шизофрении с наличием дефекта

– клинической депрессии

– синдрома хронической усталости и фибромиалгии

(1) Fasano A. All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin-mediated gut permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases. F1000Res. 2020 Jan 31;9:F1000 Faculty Rev-69. doi: 10.12688/f1000research.20510.1. PMID: 32051759; PMCID: PMC6996528.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6996528/

One thought on “Что такое зонулин и как он связан с проницаемостью барьерных эпителиев?”

Leave a Reply

Your email address will not be published.