кортизол – Page 2 – Заметки о психонейроэндокриноиммунологии

Почему может быть важно в контексте ПНЭИ учитывать хронобиологию и циркадианные ритмы?

Как-то так получилось, что про циркадианные ритмы я знаю очень давно. Мой дядя подарил мне здоровенную научно-популярную книгу на эту тему (кажется, перевод с немецкого), когда ему стал известен мой интерес к биологии и надо было что-то мне подарить на День Рождения. Так как читаю я практически все, что мне хоть сколько-нибудь интересно (…на радость всем живым существам), я прочитала и ее тоже. Это был 1992 или 1993 год, книга была на русском, поэтому меня сильно удивляют авторы публикаций, которые говорят, что до 2017 года про циркадианные ритмы нигде практически ничего не было. Но то, что с тех пор появилось, дико интересно ?

Почему мне это интересно сейчас в контексте чтения всего, имеющего отношение к психонейроэндокриноиммунологии?

Для меня это про поиск ответов на два вопроса.

Первый:

мы знаем, что то, ЧТО мы едим, влияет на то, как работает наш организм, включая мозг, и тем самым влияет на то, что происходит в психике,

и мы знаем, что то, КАК мы едим, тоже влияет на то, как все это переваривается и как мы себя при этом чувствуем (т.е. пытаемся ли мы есть в стрессе и засилье симпатической системы, а не в состоянии доминирования парасимпатической системы),

соответственно, тема циркадианных ритмов отвечает нам на вопрос: КОГДА мы это едим.

И второй вопрос, ответ на который меня интересует в теме циркадианных ритмов — это вопрос о детоксификации (см. вчерашнюю историю про пьяных рыбок). В пределе, хочется понимать про персонализированные нутрициологические протоколы, БАДы и прочее — в какое время суток что важно есть/принимать, чтобы лучше справляться со связыванием и выведением токсинов.

Я уже знаю про интервальное голодание и про анаболические и катаболические процессы в зависимости от времени суток, и про циркадианные ритмы уровня кортизола знаю довольно много в связи с болезнью моего ребенка (…это привет всем, кто меня не очень хорошо знает и сейчас собирался мне прийти и в комментах на пальцах объяснить), но мне интересно, что еще я найду, какие лайфхаки.

Например, вот в книге Умы Найду в главе про питание для людей со склонностью к обсессивно-компульсивному поведению (…это и у меня “на старуху бывает проруха”) написано, что существенная часть их проблем обусловлена конфликтом между процессами в мозге, в которых участвует глютамат, и процессами, в которых участвует ГАМК. И вот я думаю, если бы можно было, регулируя при помощи в первую очередь еды поступление/синтез этих веществ в разное время суток, развести по времени “пики” (например, утром-днем доминирует глютамат, вечером-ночью — ГАМК), то жизнь могла бы стать легче.

Буду искать и рыть дальше (вот сейчас сквозь эту призму читаю книжку Сачина Панды), и искать новые вопросы.

Почему некоторые болеют, а некоторые — нет?

Очень интересный вопрос с этим неблагоприятным детским опытом, конечно: почему у некоторых в детстве были жуть и мрак, но они в середине жизни не начинают болеть всяким тяжелым, а у некоторых было все сравнительно хорошо, а они все-таки болеют?

Донна Джексон Наказава в книге “Осколки детских травм” постаралась найти ответы на эти вопросы (она научный журналист и интервьюировала исследователей).

• некоторые люди обладают более высокой чувствительностью. Примерно у 15% популяции есть аллель гена 5-HTTLPR, отвечающего за нейротрансмиттер серотонин. Эти люди гораздо более остро воспринимают все, что с ними происходит. Хорошая новость в том, что они более остро воспринимают не только боль и ужас, но и радость, любовь, поддержку, прекрасное. А плохая — в том, что у них гиперфункция оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, поэтому концентрация цитокинов и интерлейкинов (факторов воспаления) существенно выше, чем в популяции людей, не отличающихся высокой чувствительностью. Поэтому они гораздо более подвержены депрессии и аутоиммунным заболеваниям. Возвращаясь к хорошей новости — именно их способность остро и глубоко воспринимать хорошее может помочь им исцелиться.

• в дополнение к “гену чувствительности” 5-HTTLPR, есть еще “ген уязвимости” NR3C1, отвечающий за “выдачу” кортизола в стрессовых ситуациях. В ситуациях, когда ребенок не получает достаточной поддержки, дети со стресс-реактивным аллелем этого гена гораздо чаще становились к 25 годам зависимыми от психоактивных веществ и иных неконструктивных способов совладания. Хорошая новость в том, что люди с этим аллелем очень восприимчивы к поддержке, которую им оказывают.

Здесь важно, что чувствительность и уязвимость помогают человеку исцелиться, в каком бы возрасте ни начался этот процесс исцеления. В зрелом возрасте они обеспечивают большую пластичность психических процессов (вместо ригидности) — и это способствует исцелению.

Женщины заболевают аутоиммунными заболеваниями, тревожными и депрессивными расстройствами чаще, чем мужчины. Если смотреть статистику связи различных симптомов с количеством АСЕ, пережитых в детстве, то у женщин симптомы проявляются вдвое чаще/интенсивнее, чем у мужчин. В случае некоторых аутоиммунных заболеваний (тиреоидит Хашимото, волчанка, синдром Шегрена и пр.) соотношение женщин и мужчин среди пациентов составляет 9:1. Почему так?

Во-первых, биологическая нагрузка на женский организм больше — у женщин внутренние органы в среднем меньшего размера, а справляться должны с теми же жизненными условиями, плюс вынашивание детей, плюс невидимая работа “ответственности за все”. У женщин более высокий уровень эстрогенов и глюкокортикоидных гормонов; и те, и другие влияют на иммунный ответ. Когда женщина заболевает простудой или ей делают прививку, ее иммунный ответ иной по сравнению с иммунным ответом мужчины. Антител больше и они порождаются быстрее.

Во-вторых, в детстве биологическая адаптация к стрессу у девочек и мальчиков проходит по-разному. У девочек, живущих в ситуации хронического стресса, чаще происходит снижение секреции кортизола и нарушение регуляции воспалительных процессов. Эти нарушения постепенно накапливаются, что через несколько лет или десятилетий (очень часто — лет через 30) приводит к заболеваниям.

В-третьих, в обществе девочки и женщины в целом чаще подвергаются разным видам насилия, жестокого обращения и притеснения, чем мальчики и мужчины. Женщины в целом гораздо чаще чувствуют себя незащищенными.

(Один из частных случаев притеснения женщин — то, что если мужчина жалуется врачу на плохое самочувствие, боль и пр., это будет распознано как соматическое заболевание и будут рекомендованы дополнительные обследования, а если на аналогичные симптомы жалуется женщина, это будет распознано как симптом психологической дезадаптации и дополнительные обследования рекомендованы не будут. Именно поэтому в среднем процесс постановки правильного диагноза аутоиммунного заболевания в Америке занимает у женщин четыре с половиной года.)

Защитные факторы. У тех детей и подростков, кому удается пережить последствия токсического стресса с минимальными потерями, как правило, в какой-то период появляется в жизни хотя бы один взрослый (родственник, учитель, руководитель кружка, сосед и пр.), который понимает, что происходило, и дает ребенку/подростку понять, что он не виноват в том, что происходило, и что то, что происходило, никак не обусловлено личностью ребенка. Исцеление начинается, когда появляется хотя бы один человек, который любит и принимает, на которого можно положиться.

Самый важный защитный фактор, который позволяет противостоять токсическому стрессу, наверное, никого не удивит: это теплые и не “напряженные” отношения с мамой. В лонгитюдном исследовании мужчин, проведенном Гарвардским университетом, было показано, что из тех респондентов, кто в юности охарактеризовал отношения с мамой как “терпимые” или “холодные и отчужденные”, 91% в середине жизни болели серьезными заболеваниями. Из тех, кто охарактеризовал отношения с мамой как “теплые”, болели серьезными заболеваниями только 45%. (Если рассматривать тех, кто охарактеризовал отношения с обоими родителями как “терпимые” или “холодные и отчужденные”, серьезные заболевания в середине жизни были у них всех без исключения.)

Тут важный момент: не валить всю ответственность на вашу маму. Если мама страдала от психического заболевания или пограничного расстройства личности, злоупотребляла алкоголем или тяжело болела — она явно не делала это нарочно, чтобы вас позлить или причинить вам вред. Она тоже как-то пыталась адаптироваться к невыносимой для нее ситуации, в какой-то степени обусловленной общими социальными факторами.

Но если мама сейчас — это вы, и вы обнаруживаете себя, скажем, в депрессии, или сталкиваетесь с необходимостью ради собственного здоровья существенно поменять привычки, и вам трудно и не хватает мотивации к действию, — пусть знание того, что, вкладывая в свое здоровье сейчас, вы в какой-то степени защищаете несколько следующих поколений, мотивирует вас. Если вы папа — тоже.

Ну и вообще, вы достойны здоровой, счастливой, достойной и долгой жизни просто потому, что вы есть, вне зависимости от того, выполняете ли вы сейчас родительскую функцию. Начать действовать в этом направлении никогда не поздно.

Как мозг влияет на кишечник при высокой тревожности?

Вторая глава книги Умы Найду посвящена питанию при тревожных расстройствах. В случае тревожных расстройств, пожалуй, наиболее очевидно, что между мозгом и кишечником есть тесная двусторонняя связь. “Стрессанула — живот заболел”, “перед экзаменом все сидят в аудитории, шпаргалки перечитывают, а я в сортир бегаю”, “помню, сижу дома на кухне, ем, и тут родители как заведут свое: “Люся, ну что ты за урод моральный вообще”, — и я прям чувствую, все, не могу есть, ничего не переварится; и голодная, и тошнит, и в желудке камень как будто”.

Примерно две трети людей, у которых диагностировано тревожное расстройство, также страдают от проблем с пищеварительной системой, таких, например, как рефлюкс, функциональная диспепсия, синдром раздраженной кишки, а также от воспалительных заболеваний кишечника, в том числе колита и болезни Крона.

Прежде, чем читать в книге Умы Найду, что именно и как есть при тревожных расстройствах, я заглянула в книгу Эмерана Майера “Второй мозг: как микробы в кишечнике управляют нашим настроением, решениями и здоровьем”, в главу “Как мозг влияет на кишечник”.

Когда мозг воспринимает какую-то ситуацию как потенциально опасную, гипоталамус выделяет вещество, которое называется CRF (corticotropin releasing factor), это химический сигнал надпочечникам начать выделять кортизол. Но CRF влияет не только на надпочечники, но и на другие системы, в частности, на кишечник. Под влиянием CRF меняется состав кишечного микробиома. CRF влияет и на мозг, стимулируя работу миндалины (нашей “системы распознавания опасности”), и снижая порог распознаваемых ощущений, поступающих из внутренних органов, в результате мы оказываемся в большей степени “затопленными” дискомфортом, сильными ощущениями, которые мы не можем назвать, и болью.

В случае тревожных расстройств, пишет Эмеран Майер, командует парадом мозг (и нарушения пищеварения оказываются вторичными по отношению к поступающим невовремя и не с той интенсивностью и создающим путаницу сигналам симпатической и парасимпатической нервной системы). Он ссылается на работы Яака Панскеппа о семи основных программах эмоционального функционирования, задающих реакции нашего тела в состоянии страха, гнева, грусти, игры, сексуального желания, любви и материнской заботы; особенности их осуществления определяются генетически, но экспрессия тех или иных генов может регулироваться эпигенетически (путем метилирования). Эпигенетическая регуляция экспрессии генов, отвечающих за страх и гнев (и возвращение из этих состояний в спокойствие/открытость/внимательность), может быть активирована под воздействием неблагоприятного детского опыта (adverse childhood experiences, или ACE). Запускающаяся в ответ на нечто, кажущееся опасным, эмоциональная программа телесного проживания стресса, отключающая нормальное пищеварение, может длиться часами — или годами. При этом это “нечто, кажущееся опасным”, может быть не в окружающей нас среде, оно может быть в нашей памяти или воображении. Это могут быть руминации — навязчивые неконструктивные мысли, с которыми мы “ходим по кругу” и ни к чему не приходим.

Только ли в нейротрансмиттерах дело, когда речь идет о депрессии?

Какие еще гипотезы о биологических механизмах депрессии существуют? И, главное, что это значит для нас?

Вот несколько гипотез:

1. Моноаминовая гипотеза (эта уже упомянута выше). Если депрессия сопровождается разрегулированностью путей производства, метаболизма и всасывания серотонина, дофамина и норадреналина, то, возможно, для преодоления и профилактики депрессии нужно оптимизировать нейротрансмиттеры. Вопрос, каким образом это можно сделать, помимо фармакологического.

2. Гомоцистеиновая гипотеза (у людей с депрессией уровень аминокислоты гомоцистеина в крови выше, чем у людей без депрессии, и чем старше человек, тем более заметна разница). Гомоцистеин токсичен для нейронов. Высокий уровень гомоцистеина бывает связан с нарушениями процессов метилирования, обусловленными полиморфизмами гена MTHFR. В таком случае рекомендуется прием активированных (метилированных) витаминов группы В.

3. Воспалительная гипотеза (у людей с депрессией количество воспалительных цитокинов больше, чем у людей без депрессии). В таком случае важно понять, что вызывает и поддерживает воспаление, и по возможности устранить его причину.

4. Гипотеза дисбактериоза (у людей с депрессией, по данным некоторых исследований, иной состав микробиома, по сравнению с людьми без депрессии, и это может создавать условия для хронического воспаления). Опираясь на эту гипотезу, одним из путей преодоления и профилактики депрессии будет являться движение в сторону восстановления оптимального микробиома.

5. Гипотеза митохондриальной дисфункции (показана связь депрессии и нарушения внутриклеточного производства энергии). Соответственно, если опираться на эту гипотезу, то для преодоления и профилактики депрессии важно по возможности восстановить оптимальную работу митохондрий.

ГОМОЦИСТЕИНОВАЯ ГИПОТЕЗА

Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, образующаяся в организме человека при метаболизме метионина. Уровень гомоцистеина может служить показателем функционального дефицита фолиевой кислоты и витамина В12. Также гомоцистеин получается при метаболизации дофамина. У пациентов, проходящих лечение от болезни Паркинсона препаратом L-dopa, уровень гомоцистеина в крови в среднем на 31% выше, чем у пациентов, не проходящих лечение этим препаратом.

Повышение уровня гомоцистеина обусловлено сочетанием различных генетических предрасположенностей и средовых факторов, из которых самую заметную роль играют дефицит витаминов В2 (рибофлавин), В6 (пиридоксин), В9 (фолиевая кислота) и В12 (кобаламин). Дефицит этих витаминов объясняет 67% дисперсии по уровню гомоцистеина. Другие факторы — это возраст, принадлежность к мужскому полу, а также полиморфизм генов, отвечающих за процессы метилирования. В случае аутоиммунных заболеваний показано наличие во многих случаях полиморфизма генов, отвечающих за процессы метилирования.

Повышенный уровень гомоцистеина является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе инфаркта, инсульта, микроинсульта, атеросклероза, тромбоза и васкулита), а также деменции (в т.ч. болезни Альцгеймера) и депрессии. При уровне гомоцистеина больше или равном 14 микромоль/ литр риск сердечно-сосудистых заболеваний вдвое выше, чем у людей, у которых уровень гомоцистеина ниже 14 микромоль/литр.

Гомоцистеин негативно влияет на функционирование клеток эндотелия (эпителия сосудов). Одним из следствий этого влияния оказывается повышенное артериальное давление.

Высокий уровень гомоцистеина пагубно влияет на желудочно-кишечный тракт, а также на здоровье костей.

В высоких концентрациях гомоцистеин токсичен для клеток нервной системы, в частности, для клеток черной субстанции, но не только. Он нарушает функционирование митохондрий, вызывает эксайтотоксичность и апоптоз (смерть) клеток, а также блокирует процессы нейрогенеза (генерации новых нервных клеток).

Опосредующим механизмом гомоцистеиновой токсичности является выделение свободных радикалов (особенно при сниженной защитной активности антиоксидантов).

На мышах было показано, что высокий уровень гомоцистеина приводит к снижению концентрации дофамина в дофаминэргических областях мозга. [5]

Повышенная концентрация гомоцистеина повышает вероятность депрессии на 26%.

У трети пациентов с депрессией наблюдается выраженный дефицит фолиевой кислоты (и, соответственно, повышенный уровень гомоцистеина). Эти пациенты хуже всего реагируют на терапию депрессии антидепрессантами. Поэтому важно проверять уровень гомоцистеина при начале терапии антидепрессантами. [4]

Показано, что адьювантные терапии , направленные на снижение уровня гомоцистеина ( в том числе высокодозные терапии метилированными витаминами В, а также использование бетаина (триметилглицина) в качестве дополнительного метильного донора), относительно эффективны для профилактики рецидивов некоторых сердечно-сосудистых заболеваний (но несколько менее эффективны, чем предсказывала теоретическая модель).

Показано, что депрессия, вместе с уровнем гомоцистеина, уменьшается при прочих равных условиях у пожилых людей, получавших дополнительный белок, витамины группы В и микронутриенты. [3]

У больных болезнью Паркинсона, при прочих равных условиях, бОльшая физическая нагрузка была связана с более низким уровнем гомоцистеина.

(1) Rogers JD, Sanchez-Saffon A, Frol AB, Diaz-Arrastia R. Elevated Plasma Homocysteine Levels in Patients Treated With Levodopa: Association With Vascular Disease. Arch Neurol. 2003;60(1):59–64. doi:https://doi.org/10.1001/archneur.60.1.59)

(2) Kevin L. Schalinske, Anne L. Smazal, Homocysteine Imbalance: a Pathological Metabolic Marker, Advances in Nutrition, Volume 3, Issue 6, November 2012, Pages 755–762, https://doi.org/10.3945/an.112.002758

(3) Salah Gariballa, Testing homocysteine-induced neurotransmitter deficiency, and depression of mood hypothesis in clinical practice, Age and Ageing, Volume 40, Issue 6, November 2011, Pages 702–705, https://doi.org/10.1093/ageing/afr086

(4) Bottiglieri T, Laundy M, Crellin R, et al Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2000;69:228-232.

(5) Nivedita Bhattacharjee, Rajib Paul, AnirudhaGiri, Anupom Borah. Chronic exposure of homocysteine in mice contributes to dopamine loss by enhancing oxidative stress in nigrostriatum and produces behavioral phenotypes of Parkinson’s disease. Biochemistry and Biophysics Reports, Volume 6, July 2016, Pages 47-53 https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2016.02.013

ГИПОТЕЗА МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Митохондриальная дисфункция проявляется в:

1. Нехватке энергии для обеспечения оптимальной жизнедеятельности клеток;
2. Избыточном производстве свободных радикалов;
3. Нарушении внутриклеточного баланса кальция (между цитозолем и митохондриями); избыточное накопление кальция запускает процессы апоптоза клеток.

Иногда митохондриальная дисфункция проявляется не только и не столько в сбоях молекулярных процессов внутри митохондрий, но и в том, что новых/ молодых митохондрий в принципе становится меньше, а жизненный цикл их растягивается, т.е. старые/ менее функциональные митохондрии не устраняются. Иногда митохондриальная дисфункция в нейронах проявляется в том, что они неравномерно распределяются внутри клетки (в теле нейронов их оказывается больше, чем в аксонах). В аксонах митохондрии перемещаются в те места, где будет образовываться синапс. В аксонах концентрация митохондрий примерно вдвое больше, чем в дендритах.

Нарушение митохондриальной функции бывает вызвано сочетанием генетической предрасположенности и средовых факторов, из которых главную роль играет хронический стресс. Важно отметить, что воздействие стресса на митохондриальную функцию связано с природой стресса и с его длительностью. Присутствие гормонов стресса в незначительном количестве является нейропротектором за счет оптимизации митохондриальной функции, тогда как высокие концентрации гормонов стресса нейротоксичны.

Важно также, что симптомы митохондриальной дисфункции могут проявляться при статистически нормальном количестве митохондрий, но при повышенном “спросе” на продукты их жизнедеятельности. Мозгу требуется примерно в 20 раз больше энергии, чем другим тканям организма (того же веса). Проведение нервного импульса, особенно для функции поддержания ритмов (пейсмейкера), требует больших энергетических затрат. Нейрон коры головного мозга в состоянии покоя потребляет до 4,7 миллиардов молекул АТФ в секунду.

Дофаминэргические нейроны особенно уязвимы по отношению к митохондриальным стрессорам.
У дофаминэргических нейронов огромное количество синапсов (например, один дофаминэргический нейрон из черной субстанции мозга крысы может устанавливать синаптические контакты с 75000 нейронов в полосатом теле, а самих синапсов может быть 245000). Дофаминэргические нейроны в черной субстанции человека еще масштабнее — каждый нейрон может образовывать до 2,4 миллиона синапсов, а суммарная длина отростков его аксона может составлять 4,5 метра. При этом эти аксоны не миелинизированы, так что там происходит потеря энергии при передаче импульса.

Митохондрии играют важную роль в процессах нейропластичности. Митохондриальная дисфункция ведет к нарушению нейропластичности. Митохондриальная дисфункция может играть роль в нарушениях процессов нейрогенеза в гиппокампе при депрессии. Показано, что у пациентов с депрессией уменьшается утилизация глюкозы в префронтальной коре, передней поясной (цингулярной) коре и в хвостатом ядре. (2)

Мозг — один из органов, наиболее уязвимых по отношению к воздействию свободных радикалов, производимых митохондриями. В мозге много ненасыщенных жиров, которые под воздействием свободных радикалов перекисно окисляются. Чем выше в крови уровень малондиальдегида (показателя перекисного окисления липидов), тем более выражены симптомы депрессии.

При депрессии уровень производства энергии АТФ меньше, количество свободных радикалов выше, процессы апоптоза развиваются быстрее. Есть данные, что у некоторых больных депрессией нарушены процессы окислительного фосфорилирования.
Было обнаружено, что у больных депрессией снижена продукция АТФ не только в мозге, но и в мышечной ткани, а также в моноцитах в крови.

Показано, что при депрессии наблюдается пагубный эффект свободных радикалов в префронтальной коре. Также показана сниженная активность антиоксидантов и ферментов-антиоксидантов у людей, больных депрессией. Один из эффектов антидепрессантов — восстановление нормального уровня антиоксидантов.

Длительный стресс и высокий уровень кортизола являются депрессогенными факторами. Под воздействием высокого уровня глюкокортикоидов (в первую очередь кортизола), а также воспалительных цитокинов (в первую очередь фактора некроза опухоли- альфа и интерлейкина-6) происходит нарушение функций митохондрий. Воспалительные цитокины запускают в клетках каскад процессов, приводящий к апоптозу.
Хронический стресс также приводит к снижению количества антиоксидантов (в первую очередь глутатиона).
Уровень воспалительных цитокинов, а также показатель антиоксидантной функции, в крови пациентов с диагнозом “депрессия” могут служить биомаркером их возможного ответа на терапию антидепрессантами (чем выше уровень воспалительных цитокинов и чем ниже показатель антиоксидантной функции, тем, с определенной вероятностью, хуже будет ответ на терапию).

НУТРИЦИОЛОГИЧЕСКИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА, РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Нутрициологические вмешательства для коррекции митохондриальной дисфункции включают в себя такие биодобавки, как креатин и коэнзим Q10, а также кетогенную диету.(1) Одним из направлений нутрициологического вмешательства при депрессии является дополнительное обеспечение организма антиоксидантами. (3)

У пациентов с депрессией, по сравнению со здоровыми людьми, снижен уровень витаминов А, С и Е в крови. Эксперимент с добавлением этих витаминов в рацион пациентов привел к снижению показателей депрессии по шкале HAM-D. Также хорошие результаты показало добавление в рацион антиоксиданта N-ацетилцистеина. Другие вещества, проходящие сейчас клинические исследования — это коэнзим Q10, куркумин и карнозин. (4)
На нутрициологической коррекции митохондриальной функции построен т.наз. “протокол д-ра Терри Валс”, проходящий сейчас различные клинические исследования.

(1) Haddad, D., & Nakamura, K. (2015). Understanding the susceptibility of dopamine neurons to mitochondrial stressors in Parkinson’s disease. FEBS letters, 589(24 Pt A), 3702–3713. doi:10.1016/j.febslet.2015.10.021

(2) Bansal, Y., & Kuhad, A. (2016). Mitochondrial Dysfunction in Depression. Current neuropharmacology, 14(6), 610–618. doi:10.2174/1570159×14666160229114755

(3) Allen, J., Romay-Tallon, R., Brymer, K. J., Caruncho, H. J., & Kalynchuk, L. E. (2018). Mitochondria and Mood: Mitochondrial Dysfunction as a Key Player in the Manifestation of Depression. Frontiers in neuroscience, 12, 386. doi:10.3389/fnins.2018.00386

(4) Caruso, G., Benatti, C., Blom, J.M.C., Caraci, F., Taschedda, F. (2019). The Many Faces of Mitochondrial Dysfunction in Depression: From Pathology to Treatment. Front. Pharmacol., 10 September 2019