Tag: нейровоспаление

Сегодня я добираю про глимфатическую систему. Вчера конспект книжки Донны Джексон Наказавы “Ангел и убийца” закончился на том, что в мозге есть лимфатическая система, и она не то же самое, что глимфатическая. Так что же такое глимфатическая система?

Это система пор и канальцев внутри мозга, действующая по принципу гидравлического насоса, а не диффузии, как предполагалось прежде. Она обеспечивает циркуляцию спинномозговой жидкости во взаимодействии с межклеточной жидкостью в мозге. Термин “глимфатическая система” ввела в 2013 г. датская исследовательница Майкен Недергор (Nedergaard). Глимфатическая система соприкасается с лимфатической системой мозга, позже описанной Луво. 

Анатомию ЦНС я учила в 1996 году, с тех пор наука шагнула далеко вперед. Поэтому сегодня я немного повторяю пройденное.

СПИННОМОЗГОВАЯ ЖИДКОСТЬ

В теле человека единовременно присутствует от 125 до 150 мл спинномозговой жидкости (СМЖ). Она представляет собой ультрафильтрат плазмы и постоянно порождается и всасывается. В целом, в зависимости от скорости этих процессов, в среднем СМЖ полностью обновляется за 7,5 часов. Взрослый человек в среднем генерирует от 400 до 600 мл СМЖ в день. СМЖ генерируется клетками оболочки мозга pia mater в желудочках мозга. Это специализированные клетки эпителия, окружающие капилляры; они соединены плотными соединениями (tight junctions), что создает барьерный эпителий между кровью и СМЖ. Часть веществ проходят через эти плотные соединения, часть активно транспортируются этими клетками эпителия в СМЖ или прямо в них синтезируются.  Барьера между СМЖ и межклеточным пространством мозга не обнаружено.  

По сравнению с плазмой, в СМЖ выше концентрация натрия, хлоридов и магния, и меньше концентрация калия и кальция. Клеток в СМЖ крайне мало. Состав СМЖ поддерживается постоянным, независимо от изменений в составе плазмы крови. Помимо того, что СМЖ поддерживает мозг “на плаву” и обеспечивает амортизацию при ударах мозга о череп, она еще обеспечивает стабильность состава межклеточной жидкости в мозге.  

После того, как СМЖ омывает спинной и головной мозг, она всасывается обратно в кровоток через структуры паутинной оболочки, ворсинчатые выросты, которые называются “грануляции паутинной оболочки”. Есть гипотеза, что замедление процессов генерации и всасывания СМЖ способствует накоплению токсинов в мозге и в связи с этим — нейровоспалению и нейродегенеративным заболеваниям.  

СМЖ обмывает мозг, собирает и выводит накопившийся в мозге “мусор” (избыток нейротрансмиттеров, продукты окисления, гликированные протеины, бактерии и вирусы). 

Раньше считалось, что СМЖ двигается всегда в одном направлении, “от головы к хвосту”. Также считалось, что движение СМЖ от места генерации к месту всасывания обеспечивается ритмической пульсацией артерий; меньшее влияние оказывает ритм дыхания, поза, уровень физической активности человека и время суток.  

Всасывание СМЖ обратно в кровоток происходит в разных точках центральной нервной системы, в венозных синусах. Ворсинчатые выросты паутинной оболочки просунуты сквозь твердую оболочку (dura mater) в просвет венозных синусов, и там за счет разницы давления происходит всасывание СМЖ обратно в кровоток. 

Дренаж СМЖ может происходить в лимфатическую систему через носовую решетчатую кость и у корешков спинномозговых нервов.  

ВОЛНЫ ВО ВРЕМЯ МЕДЛЕННОГО СНА

В 2019 г. Лаура Льюис и ее коллеги опубликовали исследование (1), где рассказывается о том, как именно СМЖ во сне омывает мозг. Во время фазы медленного (глубокого) сна СМЖ двигается по мозгу большими медленными волнами — в областях, где доминируют медленные мозговые ритмы. Группы нейронов переставали активно передавать сигнал, в этих областях уменьшался приток крови, и в эти области вливалась СМЖ. 

ДРЕНАЖ ИЗ ГЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

Что мешает дренажу из глимфатической системы? Гиподинамия, обезвоживание, неправильное питание, воспаление и, главное, отсутствие или недостаточность восстанавливающего сна. Именно во время сна глимфатическая система работает наиболее активно.  

Что можно делать, чтобы глимфатическая система работала лучше?

— Пить достаточно воды 

— Спать 

— Активно двигаться 

— Оптимизировать функции митохондрий 

— Получать достаточно магния, антиоксидантов и хороших жиров 

— Восстанавливать нормальную проницаемость барьерных эпителиев 

— Заботиться о выведении токсинов из организма в целом 

Ужасно интересно это все и напрямую, как мне кажется, еще связано с медитацией, йогой, остеопатией, массажем и нейрообратной связью. 

(1) Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep

BY NINA E. FULTZ, GIORGIO BONMASSAR, KAWIN SETSOMPOP, ROBERT A. STICKGOLD, BRUCE R. ROSEN, JONATHAN R. POLIMENI, LAURA D. LEWIS

SCIENCE01 NOV 2019 : 628-631

Сегодня я перечитываю кусок из книги Донны Джексон Наказавы “Ангел и убийца”,  про микроглию и нейровоспаление. Это один из ответов на вопрос “почему у нас возникают коморбидные психические расстройства и когнитивные нарушения, когда мы болеем — в том числе аутоиммунными заболеваниями или нынешним вирусом”.

МИКРОГЛИЯ 

Впервые микроглию обнаружил, счел клетками нервной системы, описал и дал ей название Пио дель Рио Ортега, ученик Сантьяго Рамон-и-Кахаля. До недавнего времени считалось, что клетки микроглии в основном пассивны и не выполняют в мозге никаких особо важных функций, кроме реакций на повреждения и “уборки за нейронами” (хотя клеток микроглии много — они составляют больше 10% клеток мозга). Все изменилось в 2012 году, когда удалось увидеть бурную активность этих клеток in vivo, и в одном из меняющих парадигму научных исследований было показано, что клетки микроглии могут как повреждать нейроны и синапсы между ними, так и исцелять их и способствовать их росту. Будучи в чем-то функционально аналогичными лейкоцитам, клетки микроглии — основное, что управляет здоровьем мозга, и соответственно, оказывает огромное влияние на психические заболевания. Клетки микроглии непосредственно и опосредованно взаимодействуют с иммунной системой организма — мозг не является “органом, свободным от иммунного воздействия”, скорее, наоборот. Иммунные изменения в мозге могут проявляться, в частности, в виде психических и нейродегенеративных заболеваний. Эти иммунные изменения могут оказывать влияние даже тогда, когда в организме за пределами мозга не выявляются конкретные заболевания. Новое понимание роли микроглии задает нам совсем новый ракурс для рассмотрения психических и нейродегенеративных заболеваний и способов их лечения.  

Донна Джексон Наказава пишет: “Что, если мы будем спрашивать себя не “Почему я так себя чувствую?” или “Почему же я не справляюсь?”, или “Что же я все забываю-то?”, – а “Почему у меня микроглия синапсы обгрызла, и что я могу сделать, чтобы остановить и развернуть этот процесс?”” 

Микроглия достаточно рано дифференцируется в ходе эмбрионального развития — из той же группы клеток, которая порождает также лейкоциты и лимфоциты иммунной системы, и на девятый день (…уточнение: скорее всего, имеется в виду девятая неделя, но в книге вот так) гестации мигрирует в мозг, где и остается. То есть микроглия — это живущие внутри мозга клетки иммунной системы. Клетки микроглии весьма активны. Когда организму достаточно хорошо, они ощупывают своими отростками нейроны, как бы проверяя, не нуждаются ли те в чем-нибудь. Они выделяют вещества, питающие и поддерживающие нейроны и стимулирующие нейрогенез (порождение новых нейронов) и синаптогенез (порождение новых синапсов). Клетки микроглии способствуют миелинизации отростков нейронов. Они отслеживают малейшие изменения и нарушения в функционировании нейронов и обеспечивают корректирующее изменение условий.  

“ОБРЕЗКА” НЕЙРОНОВ (PRUNING) КЛЕТКАМИ МИКРОГЛИИ И ПСИХИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 

Особенно важная роль микроглии состоит в т.наз. “обрезке” нейронов (pruning). В процессе развития нейроны создают избыточное количество синапсов, но для того, чтобы сигнал проходил по нейронам именно туда, куда надо, лишние синапсы необходимо убирать. Исследователи Бен Баррес и Бет Стивенс (2007) обнаружили, что лишние синапсы маркируются иммунными молекулами комплемента, и впоследствии клетки микроглии “откусывают” помеченные синапсы (так же, как иммунные клетки “проглатывают” маркированные комплементом чужеродные клетки, проникающие в организм).  

Сейчас существует гипотеза, что в основе множества психических и нейродегенеративных заболеваний лежит нарушение активности микроглии, вызывающее недостаточную или избыточную “обрезку” нейронов, а также изменение функции “ухода за нейронами” (недостаточное питание нейронов и недостаточная уборка отходов клеточного метаболизма). В частности, заметное уменьшение объема гиппокампа при депрессии, тревоге, обсессивно-компульсивном расстройстве, аутизме и болезни Альцгеймера объясняется именно избыточной “обрезкой” нейронов  и поглощением новорожденных нейронов “сбившейся с пути” и “потерявшей настройки” микроглией.  

На мышах с болезнью Альцгеймера было показано, что избыточная “обрезка” синапсов возникает достаточно рано в ходе заболевания, задолго до накопления амилоидных бляшек, и когнитивные изменения, связанные с болезнью, обусловлены в первую очередь именно избыточной “обрезкой” синапсов. В случаях болезни Паркинсона степень активности микроглии связана с интенсивностью прогрессирования заболевания.  У людей с аутизмом обнаружена повышенная активация микроглии, преимущественно в мозжечке.  

ЧТО ПЕРЕКЛЮЧАЕТ МИКРОГЛИЮ ИЗ “АНГЕЛА” В “УБИЙЦУ”? 

Что же так влияет на микроглию? Что переключает ее из модуса “выделяем нейрозащитные факторы”  в модус “выделяем воспалительные цитокины и запускаем процесс хронического воспаления в мозге” (даже тогда, когда изначального стрессора уже давно и в помине нет)? Исследовательница Маргарет Маккарти обнаружила, что ранний детский опыт (колебания уровня гормонов, инфекции, воспаление) за счет эпигенетической модификации влияет на то, как микроглия будет впоследствии реагировать на травмы, стрессы и инфекции.  

Сейчас заболеваний, связанных с избыточной активностью микроглии, заметно больше, чем несколько десятилетий тому назад, и дело не только в том, что усовершенствовалась диагностика, но и в том, что сильно изменилась среда (потому что за такой короткий срок генетическая предрасположенность к тому или иному заболеванию не могла измениться). Изменилась еда, химическая промышленность выпустила в окружающую среду десятки тысяч прежде не существовавших и чуждых для нашего организма соединений, количество социального стресса заметно возросло (в том числе после появления Интернета, смартфонов и социальных сетей). В результате иммунная система слишком часто оказывается “на взводе” и от этого запутывается, и, в частности, перестает отличать своих от чужих (так возникают аутоиммунные заболевания), а также запускает процесс хронического нейровоспаления.  

ВОСПАЛЕНИЕ И НЕЙРОВОСПАЛЕНИЕ 

Была показана корреляция количества воспалительных цитокинов с выраженностью психиатрических симптомов. Резкое повышение воспалительных цитокинов может использоваться как предиктор повышенного риска самоубийства. Ухудшение депрессивной симптоматики сопровождается нейровоспалением, связанным с активацией микроглии. В других органах и тканях, вне мозга, воспаление сопровождается отеком, покраснением и повышением температуры. Мозг очень редко воспаляется именно так (и когда он это делает, приходится снимать часть черепа, чтобы ослабить давление на мозг); чаще всего нейровоспаление проявляется именно в изменении состояния и функции микроглии. 

Как связано повышенное количество воспалительных цитокинов, активация микроглии, нейровоспаление и психические заболевания?  

В исследовании на мышах, опубликованном в 2017 году, было показано, что 5 недель непредсказуемого стресса запускает у мышей патологическую активацию микроглии, что приводит к уменьшению объема гиппокампа, и вскоре проявляется депрессоподобное поведение. У людей подобный процесс, скорее всего, займет больше времени.  

Эволюционно депрессивное поведение в ответ на воспаление, вызванное инфекционными заболеваниями, очень полезно — нежелание двигаться, общаться и что-то делать экономит энергию организма, позволяя направлять ее на выздоровление и регенерацию, и одновременно ограничивает распространение инфекции в сообществе (и вероятность заразиться вторичной инфекцией).  

Повышенный уровень воспаления в организме, вызванный, например, аутоиммунными хроническими заболеваниями, такими, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, болезнь Крона и многие другие, и хроническими воспалительными синдромами, например, синдромом раздраженной кишки или периодонтитом, вызывает активацию микроглии и нейровоспаление. Именно этим, а не только болевым синдромом и ограничениями, оказываются в существенной степени обусловлены когнитивные и аффективные нарушения, часто сопровождающие эти болезни. Нейровоспаление и связанные с этим нарушения внимания и памяти могут проявляться и после достаточно тяжело протекающих инфекционных заболеваний. Что это значит? Что границы между психическими и соматическими заболеваниями, на самом деле, не существует. И границы между разными направлениями в медицине тоже условны; верен интегративный подход.  

Большая часть пациентов, страдающих от психических заболеваний, понятия не имеет, что это как-то связано с иммунной системой. Потому что они пока еще не знают о том, что в мозге полно иммунных клеток. Это неведение не дает им рассматривать другие пути лечения.  

В 2015 году Йонатан Кипнис и Антуан Луво обнаружили в мозге мышей лимфатические сосуды и подтвердили, что мозг непосредственно сообщается с иммунной системой организма, а не стопроцентно изолирован от нее гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), как предполагалось ранее. В следующем году наличие лимфатических сосудов было подтверждено и в человеческом мозге. Иммунные клетки в лимфатических сосудах выделяют воспалительные цитокины, которые могут активировать микроглию. Лимфатические сосуды мозга могут участвовать в процессах очищения мозга от отходов клеточного метаболизма. Это не “глимфатическая” система внутри мозга, по которой циркулирует спинно-мозговая жидкость, а находящиеся в пазухах мозговых оболочек лимфатические сосуды.  

Читать про влияние “разорванного” циркадианного ритма в день, когда спишь с трех до шести пятнадцати утра и потом еще с семи до восьми пятидесяти — это особый шик ? Все релевантно. 

Есть мнение, что все психические заболевания так или иначе связаны с нарушениями сна — в первую очередь, за счет того, что сон нужен мозгу для того, чтобы очищаться и восстанавливаться, а если этого не происходит как следует, то нейроны вынуждены функционировать в токсичной среде, и от этого им плохо, а клетки микроглии (иммунной системы мозга) усиливают воспалительный каскад, от чего все становится еще хуже. 

“Доктор, мне так хорошо! Что вы мне дали? – Мы дали вам поспать”. 

Я видела человека, у которого хронический дефицит сна (работа в две с половиной смены, фактически, и сон с трех до шести утра) привел в итоге к множественным системным физиологическим нарушениям, и кульминацией этого была серия микроинсультов и психоз. 

Я видела, что получается, если после травматического опыта в родах и послеродового стрессового расстройства вовремя не оказана помощь, и гипербдительность (один из симптомов ПТСР) приводит к чрезвычайно легким пробуждениям и огромным трудностям с засыпанием. Через пять недель сна по три часа в сутки урывками у человека начались галлюцинации. 

Я видела, как невосстанавливающий сон вследствие хронического болевого синдрома приводит к нарушению когнитивных функций и существенной утрате способности принимать адекватные решения. 

Вспоминая вчерашние размышления про уровневый подход, я думаю, как любопытно было бы взглянуть на “нарушения сна” и “нарушения циркадианного ритма”, поместив их в разные системы отсчета. 

Например, если необходимость работать в две с половиной смены обусловлена тем, что человек является единственным кормильцем семьи, в которой два пожилых инвалида с мизерной пенсией и ребенок-дошкольник, тоже не отличающийся особенно крепким здоровьем, то снотворное не решит проблему. И прогулки на солнышке (с физической нагрузкой) тоже проблему не решат.

Или, если необходимость 24 часа в сутки бессменно бдеть (хотя бы вполглаза) над младенцем с хроническим заболеванием, угрожающим жизни, обусловлена социальной изоляцией, отсутствием сообщества поддержки и достаточно ригидным распределением гендерных ролей в нуклеарной семье, снотворное тоже проблему не решит. Можно, конечно, сходить к психиатру, получить диагноз “послеродовая депрессия” и антидепрессанты, но и это проблему не решит. 

Тут у меня возникает вопрос, как еще можно помочь мозгу очищаться, если он, вместе с остальным организмом, попал в патовую ситуацию, где у него нет шансов регулярно нормально спать. Один из ответов — снижать уровень токсической нагрузки во всем организме и снижать уровень воспаления во всем организме. Хочется подробностей, конкретики и лайфхаков. 

Буду рыть дальше. 

К 1998 году уже набралось достаточно исследований ЭП, и Джошуа Смит провел и опубликовал первый мета-анализ. Он поднял вопрос, почему, если речь идет о здоровье, не рассматриваются выборки людей, живущих с хроническими заболеваниями? Его публикация была замечена, и после этого пошла волна исследований ЭП на выборках пациентов с разными диагнозами. Сам Смит работал с группой людей, часть которых была больна астмой, а часть — ревматоидным артритом, и обнаружил, что у тех, кто болел астмой, после ЭП улучшалась функция легких, а у больных артритом уменьшалась болезненность суставов и улучшалась подвижность. Причем масштаб улучшений был сопоставим с успешным медикаментозным лечением. В последующей знаменитой публикации Смит предположил, что ЭП может быть эффективной поддерживающей терапией хронических заболеваний. 

Впоследствии было показано, что наибольший терапевтический эффект ЭП оказывает на людей, у которых средняя интенсивность симптомов — не слишком низкая и не слишком высокая. Если сочетать ЭП с упражнениями на распознавание эмоций, то такая программа оказывается весьма эффективной для улучшения качества жизни людей с фибромиалгией (у них ослабевает боль, снижается тревожность, появляется больше энергии). ЭП оказалось полезным для людей с синдромом раздраженного кишечника — интенсивность симптомов болезни снизилась, и эффект продолжал быть заметным через месяц и через три месяца после письменного “вмешательства”. Пациентам, больным раком, ЭП помогает наладить сон, ослабить болевой синдром и уменьшить количество обращений к врачу. ЭП после инфаркта миокарда улучшает долгосрочный прогноз и повышает вовлеченность пациентов в процесс лечения и профилактики рецидивов. В целом, чем меньше у человека реальной социальной поддержки, тем более полезным оказывается ЭП (особенно для женщин). Есть исследования, показывающие, что ЭП о родах и жизни в послеродовой период помогает противостоять развитию послеродового стрессового расстройства и послеродовой депрессии (в особенности для мам, чьи дети после рождения попали в реанимацию). 

Когда мы рассматриваем влияние ЭП на течение болезни, важно учитывать три группы факторов: биологические механизмы болезни, социальные и эмоциональные факторы, связанные с болезнью, и то, как поведение человека может влиять на симптомы болезни (предотвращать, ограничивать или усугублять). 

Показано, что ЭП улучшает процессы заживления хирургических ран. Неясно, влияет ли оно на показатели хронического стресса. Раковые клетки оно явно не убивает, и важно понимать, что это не ни в коем случае не панацея, и даже не лекарство, скорее, а одна из полезных привычек в контексте здорового образа жизни. 

Опыт жизни с болезнью очень сильно влияет на психику. Помимо того, что это комплекс травмирующих переживаний, как острых-разовых, так и длящихся, хроническое воспаление в организме всегда затрагивает и мозг, порождая тревожно-депрессивные состояния.

Некоторые болезни и/или симптомы считаются постыдными и неприемлемыми, и человек не может поделиться своими переживаниями, связанными с ними, ни с кем, что усугубляет стресс. Погруженность в себя, внимание к нюансам телесных ощущений может обострять их и повышать тревожность. ЭП может помочь разорвать этот порочный круг замалчивания и тревожности, и стать тем, что может запустить “восходящую спираль” изменения поведения в сторону улучшения качества жизни. 

Писать при этом можно об опыте болезни, можно о детских травмах — важно писать о том, что действительно сильно волнует, а никому особо не расскажешь. В жизни с хронической болезнью таких моментов очень много — изменения в близких отношениях, изменения в сексуальности, страхи, ограничение возможностей, опыт унижения во взаимодействии с государственной системой, смерть, духовный кризис и поиск смысла. Обо всем этом можно и нужно писать.

Важно отметить, что не только травмирующие переживания, но и триумфы, победы, значимые достижения, чудеса и огромные “нечаянные радости” требуют интеграции в нашу жизненную историю, и поэтому о них тоже полезно писать, используя метод ЭП. Конечно, лучше всего, когда есть внимательные, настойчивые и терпеливые друзья, с которыми можно поговорить, но не у всех они есть, к сожалению. И тогда лист бумаги очень выручает. 

***

Исследований ЭП в контексте клинической депрессии немного; в целом обнаруживается тенденция к уменьшению выраженности симптомов депрессии, если письменное вмешательство проводится не в остром состоянии (в остром оно противопоказано). Пеннебейкер и Смит рекомендуют максимально структурированное письмо, ориентированное преимущественно на позитивные аспекты опыта (поиск позитивных последствий тяжелых ситуаций; письмо о лучшем возможном будущем “я”; письмо о саморегуляции; письмо о возможных вариантах решения проблемы). Можно использовать ЭП как домашнее задание между терапевтическими сессиями или прямо во время сессий. 

Одним из ключевых аспектов тревожно-депрессивных состояний является руминация — непродуктивное “пережевывание” навязчивых мрачных мыслей. Также один из аспектов, связанный с последствиями травмирующего опыта — это т.наз. низкоуровневое мышление (механистическое, упрощенное). Показано, что ЭП эффективно снижает руминацию и помогает вернуться к более высокоуровневому мышлению. У ослабления руминации есть мощный побочный эффект: если заниматься ЭП перед сном, вероятность бессонницы гораздо меньше.

Гораздо больше исследований ЭП в контексте посттравматического стрессового расстройства. Этим занимается Дениз Слоан, и ей удавалось в некоторых исследованиях подобрать такие сочетания длительности и частоты письма и инструкций для письма, что у части испытуемых диагноз ПТСР был снят. 

***

Довольно много исследований ЭП проводится в контексте системы образования. Показано, что 10 минут письма, помогающего выразить и осмыслить свои чувства в связи с предлагаемым лекционным материалом (особенно, если учащимся предлагается установить связи между учебным материалом и своим личным жизненным опытом), приводят к лучшему усвоению материала и более творческой и активной его переработке. 

В преддверии экзаменов ЭП помогает снизить тревожность и увеличить объем доступной рабочей памяти, что приводит к более высоким результатам. 

После смены учебного заведения, ЭП в начале учебного года (с наводящими вопросами об опыте адаптации к новому учебному заведению) приводит к улучшению здоровья на 3-4 месяца и к более высокой успеваемости в течение всего учебного года. 

Полезно писать перед началом большого, серьезного и пугающего проекта. Полезно писать о сложной жизненной ситуации, решение которой неочевидно. В работе со школьниками и студентами было показано, что писать в блог и в мессенджер тоже полезно.