А как же таурин?

Читая вчера у доктора Ноу про поражение клеток при ишемии-реперфузии (когда сначала они страдают от кислородной недостаточности, а потом снова получают нормальное количество кислорода), я удивилась, что он не упомянул в качестве защитного фактора серосодержащую аминокислоту таурин. 

С этим скромным героем (в смысле, с таурином) я познакомилась несколько лет назад, когда рассматривала проблемы, с которыми сталкиваются люди, соблюдающие строгую веганскую диету (и по тем или иным причинам не едящие водоросли). Таурин — полунезаменимая аминокислота; то есть, в организме человека она синтезируется, но это энергоемкий и многоступенчатый процесс. Гораздо проще оказывается получить таурин с пищей или в виде добавки. 

Сейчас я думаю про таурин, опять же, в контексте того, что ковид атакует митохондрии, и, как мне кажется, важно знать про все, что может их защитить (как профилактически, так и после того, как организм уже столкнулся с вирусом). 

Поэтому мое сегодняшнее утреннее чтение было в Пабмеде в обнимку с ключевым словом “таурин”. Статей много, я просмотрела пока семь, но и это дает много полезной информации. 

Знакомьтесь: таурин.

Таурин встречается в высокой концентрации в тканях, получающих энергию посредством окислительных процессов, и в меньшей концентрации в тканях, получающих энергию посредством процессов гликолиза. Таурин играет важную роль в функции митохондрий; в клетках эта аминокислота локализуется именно в митохондриях. Наиболее высока концентрация таурина в мозге, сетчатке глаза, сердце и половых железах; также в существенном количестве он присутствует в скелетных мышцах. 

Мыши, не имеющие транспортера таурина, страдают от митохондриальной недостаточности. In vitro было показано, что добавление таурина ведет к тому, что при транскрипции митохондриальной ДНК в РНК получается меньше РНК с мутациями, характерными для митохондриального синдрома. 

Таурин помогает поддерживать оптимальный кислотно-щелочной баланс для функционирования митохондрий как “энергетических станций” клетки. Он защищает митохондрии от избыточного слияния и распада в ситуациях гипоксии-реперфузии (поэтому используется как протектор во время операций на сердце и мозге, а также для восстановления клеток мышечной ткани после гипоксии). Клетки, получившие дополнительный таурин, оказываются защищены от повреждения при последующем испытании гипоксией. 

Таурин является нейропротектором в ситуации ишемического инсульта. Также он играет важную роль в нейрогенезе и нейропластичности. 

Таурин обладает противовоспалительным действием за счет ап-регуляции синтеза противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 (показано на ожоговых пациентах). 

При диабете наблюдается уменьшение концентрации таурина в плазме. Было показано, что добавление 1 г таурина приводило к статистически значимому повышению активности ферментов-антиоксидантов (супероксид-дисмутазы и каталазы), снижению уровня С-реактивного белка и фактора некроза опухоли-альфа по сравнению с плацебо. 

Таурин оказывает защитное действие на стенки сосудов; нормализует работу ренин-ангиотензиновой системы; снижает инсулинорезистентность; повышает уровень адипонектина.

Таурин модулирует иммунный ответ (причем как будучи принятым профилактически, так и после острого поражения легких (исследование на крысах)).

Таурин снижает уровень арахидоновой кислоты в плазме крови (она повышает вероятность тромбоза). 

Таурин содержится в высокой концентрации в водорослях (существенно выше, чем во всем остальном), рыбе, моллюсках, и в несколько меньшей — в мясе животных и птиц, и в яйцах. 

Qaradakhi, T., Gadanec, L. K., McSweeney, K. R., Abraham, J. R., Apostolopoulos, V., & Zulli, A. (2020). The Anti-Inflammatory Effect of Taurine on Cardiovascular Disease. Nutrients12(9), 2847. https://doi.org/10.3390/nu12092847

Hansen, S. H., Andersen, M. L., Cornett, C., Gradinaru, R., & Grunnet, N. (2010). A role for taurine in mitochondrial function. Journal of biomedical science17 Suppl 1(Suppl 1), S23. https://doi.org/10.1186/1423-0127-17-S1-S23

Milei J, Ferreira R, Llesuy S, Forcada P, Covarrubias J, Boveris A. Reduction of reperfusion injury with preoperative rapid intravenous infusion of taurine during myocardial revascularization. Am Heart J. 1992 Feb;123(2):339-45. doi: 10.1016/0002-8703(92)90644-b. PMID: 1736568.

Lak S, Ostadrahimi A, Nagili B, Asghari-Jafarabadi M, Beigzali S, Salehi F, Djafarzadeh R. Anti-Inflammatory Effect of Taurine in Burned Patients. Adv Pharm Bull. 2015 Nov;5(4):531-6. doi: 10.15171/apb.2015.072. Epub 2015 Nov 30. PMID: 26819926; PMCID: PMC4729355.

Maleki V, Mahdavi R, Hajizadeh-Sharafabad F, Alizadeh M. The effects of taurine supplementation on oxidative stress indices and inflammation biomarkers in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetol Metab Syndr. 2020 Jan 29;12:9. doi: 10.1186/s13098-020-0518-7. PMID: 32015761; PMCID: PMC6990511.

Thirupathi A, Pinho RA, Baker JS, István B, Gu Y. Taurine Reverses Oxidative Damages and Restores the Muscle Function in Overuse of Exercised Muscle. Front Physiol. 2020 Oct 26;11:582449. doi: 10.3389/fphys.2020.582449. PMID: 33192592; PMCID: PMC7649292.

Menzie, J., Prentice, H., & Wu, J. Y. (2013). Neuroprotective Mechanisms of Taurine against Ischemic Stroke. Brain sciences3(2), 877–907. https://doi.org/10.3390/brainsci3020877

https://examine.com/supplements/taurine/

О чем мы можем узнать из книги Ли Ноу “Эгоистичная митохондрия”?

Вторая книга про митохондрии, которую я нашла при поверхностном поиске, в русском переводе называется “Эгоистичная митохондрия” (…ну почему, почему эгоистичная?!!). Если переводить название с английского, не выпендриваясь, получится “Митохондрии и будущее медицины” (издана в 2018 г). 

Эта книга очень хороша для тех, кто не учил в школе или университете цитологию и основы молекулярной биологии (или учил, но подзабыл), кто готов погрызть гранит науки и кому интересно, что конкретно происходит в митохондриях при производстве энергии, регуляции “клеточного самоубийства” (апоптоза), при избытке свободных радикалов, при гипоксии, при неоптимальном питании, при различных заболеваниях и т.п. Если вы хотите разобраться, что такое метаболизм, как меняются процессы производства энергии при разном уровне физической нагрузки — в этой книге вы найдете для себя множество ответов (и вопросов, которые, возможно, не приходили вам в голову). 

Автор, доктор Ноу (…”обратите внимание, дети, это говорящая фамилия” ? (с) – Know) очень подробно и с понятными иллюстративными сравнениями рассказывает о сложных биологических механизмах. Он пересказывает основные идеи из книги Ника Лэйна “Энергия, секс, самоубийство: митохондрии и смысл жизни” (так, что, похоже, ее целиком можно после этого не читать :)). 

В том числе он рассказывает о митохондриальной гипотезе старения Э.Линана, объясняющей, почему люди одного хронологического возраста имеют разный биологический возраст. 

Во второй части книги автор рассказывает о роли и биологических механизмах дисфункции митохондрий в развитии таких заболеваний, как 

 ⁃ болезнь Альцгеймера

 ⁃ болезнь Паркинсона

 ⁃ депрессия

 ⁃ СДВГ

 ⁃ фибромиалгия, миалгический энцефаломиелит (поствирусный синдром) и синдром хронической усталости

 ⁃ диабет

В том числе, он пишет о биологических механизмах развития митохондриальной дисфункции как последствия приема различных лекарственных препаратов (таких, как барбитураты, аспирин, диклофенак, индометацин, парацетамол, кортикостероиды, тетрациклин, Ксанакс, диазепам (Валиум), литий, антидепрессанты, противосудорожные, нейролептики, химиотерапевтические препараты (в т.ч. доксорубицин), статины и секвестранты желчных кислот, лекарства от деменции (Такрин, Реминил), метформин, препараты от ВИЧ, лекарства от болезни Паркинсона). 

(это я дочитала до 212-й страницы; продолжение следует; очень любопытно, что д-р Ноу напишет не только про “кто виноват”, но и про “что делать”). 

Что говорит доктор Терри Валс о роли митохондрий в хронических заболеваниях?

“Нельзя вот просто так взять и” (с) за один день раскрыть тему митохондрий ? Поэтому я на ней некоторое время неторопливо потопчусь. Сегодня расскажу немного про доктора Терри Валс.

Помните, мы с вами несколько недель назад обсуждали, какие есть идеи, “от чего все болезни”, если рассматривать организм на разных уровнях, от молекулярного до политически-государственного и ценностно-смыслового? Там на молекулярном уровне была гипотеза, что “все болезни от” окислительного стресса, а на внутриклеточном, что “все болезни от” дисфункции митохондрий. 

Вообще некоторые авторы высказывают достаточно радикальную мысль, что в принципе “хроническая болезнь/старение” (состояние, противоположное здоровью/ оптимальному функционированию) — во многих частных случаях разных диагнозов имеет в своей основе общие биологические механизмы. А конкретный путь реализации этого механизма определяется тем, где в организме слабое звено, заданное сочетанием генетической предрасположенности и средовых условий. Я не имею мнения по поводу истинности этого высказывания, но я понимаю амбициозные попытки авторов найти, так сказать, отмычку, подходящую ко всем замкам. 

К чему я это? К тому, что с идеей о роли митохондрий в развитии разных заболеваний я познакомилась несколько лет тому назад, читая книгу доктора Терри Валс о ее протоколе нефармакологического лечения аутоиммунных заболеваний. Она пишет: “Дисфункция начинается на внутриклеточном уровне. Средовые условия (например, доступность питательных веществ) меняются так, что в каких-то областях организма митохондрии начинают функционировать неоптимально; они не только не производят достаточно энергии, они еще не подают больным и дисфункциональным клеткам сигнал “пора заканчивать”; еще они производят слишком много свободных радикалов и инициируют избыточный иммунный ответ. Когда не умирают дисфункциональные клетки, мы наблюдаем развитие дисфункции в тканях, органах и системах органов. Когда дело доходит до органов и систем, только на этом этапе медицина пытается сориентироваться и поставить диагноз. Но процесс начался гораздо раньше, и начался он с того, что митохондриям чего-то важного не хватило”. 

Сама доктор Валс пришла к этому выводу, пытаясь разобраться, как она может вылечить себя от рассеянного склероза. У нее была вторичная прогрессирующая форма РС, и как хороший аллопатический врач, она принимала фармакологическую терапию, но, к сожалению, ей не помогало. Она была вынуждена перемещаться в моторизованной наклонной инвалидной коляске. Тогда она решила поставить над собой клинический эксперимент и составила для себя рацион лечебного питания, физиотерапии и работы с психологическими состояниями. Если все началось с того, что митохондриям чего-то важного не хватило, то надо попробовать им это дать в достаточном количестве. Тогда они выйдут из “режима экономии”, произведут новые митохондрии и избавятся от старых и дисфункциональных; соответственно, в клетке станет больше доступной энергии, все прочие внутриклеточные системы смогут работать более свободно, наладятся регуляторные процессы. И как процесс болезни развивался от внутриклеточного уровня до уровня органов и тканей, так и процесс выздоровления будет развиваться аналогичным образом. (И скорость его будет зависеть, в целом, от того, насколько быстро обновляются клетки в тех или иных органах; например, в среднем мы получаем совершенно новую печень за 5 месяцев, а новую микроглию за 12.)

Ее идея была такова, что питательные вещества надо получать по возможности из еды, а не из капсул. Поэтому она рассчитала, сколько чего ей нужно есть. Через три месяца после начала эксперимента она ходила с палкой, через четыре — без палки, потом смогла ездить на велосипеде и верхом (… вот тут я офигеваю, потому что я знаю многих людей, у которых и без рассеянного склероза способность удерживать равновесие в седле лошади или велосипеда минимальна). 

Сейчас она проводит клинические исследования этого нутрициологического протокола.

Вот видео выступления доктора Валс на TEDx, потому что, мне кажется, интересно посмотреть на человека, который сумел неплохо поработать мозгом даже тогда, когда в мозге шла активная демиелинизация. 

Кому и в каких случаях помогает экспрессивное письмо?

К 1998 году уже набралось достаточно исследований ЭП, и Джошуа Смит провел и опубликовал первый мета-анализ. Он поднял вопрос, почему, если речь идет о здоровье, не рассматриваются выборки людей, живущих с хроническими заболеваниями? Его публикация была замечена, и после этого пошла волна исследований ЭП на выборках пациентов с разными диагнозами. Сам Смит работал с группой людей, часть которых была больна астмой, а часть — ревматоидным артритом, и обнаружил, что у тех, кто болел астмой, после ЭП улучшалась функция легких, а у больных артритом уменьшалась болезненность суставов и улучшалась подвижность. Причем масштаб улучшений был сопоставим с успешным медикаментозным лечением. В последующей знаменитой публикации Смит предположил, что ЭП может быть эффективной поддерживающей терапией хронических заболеваний. 

Впоследствии было показано, что наибольший терапевтический эффект ЭП оказывает на людей, у которых средняя интенсивность симптомов — не слишком низкая и не слишком высокая. Если сочетать ЭП с упражнениями на распознавание эмоций, то такая программа оказывается весьма эффективной для улучшения качества жизни людей с фибромиалгией (у них ослабевает боль, снижается тревожность, появляется больше энергии). ЭП оказалось полезным для людей с синдромом раздраженного кишечника — интенсивность симптомов болезни снизилась, и эффект продолжал быть заметным через месяц и через три месяца после письменного “вмешательства”. Пациентам, больным раком, ЭП помогает наладить сон, ослабить болевой синдром и уменьшить количество обращений к врачу. ЭП после инфаркта миокарда улучшает долгосрочный прогноз и повышает вовлеченность пациентов в процесс лечения и профилактики рецидивов. В целом, чем меньше у человека реальной социальной поддержки, тем более полезным оказывается ЭП (особенно для женщин). Есть исследования, показывающие, что ЭП о родах и жизни в послеродовой период помогает противостоять развитию послеродового стрессового расстройства и послеродовой депрессии (в особенности для мам, чьи дети после рождения попали в реанимацию). 

Когда мы рассматриваем влияние ЭП на течение болезни, важно учитывать три группы факторов: биологические механизмы болезни, социальные и эмоциональные факторы, связанные с болезнью, и то, как поведение человека может влиять на симптомы болезни (предотвращать, ограничивать или усугублять). 

Показано, что ЭП улучшает процессы заживления хирургических ран. Неясно, влияет ли оно на показатели хронического стресса. Раковые клетки оно явно не убивает, и важно понимать, что это не ни в коем случае не панацея, и даже не лекарство, скорее, а одна из полезных привычек в контексте здорового образа жизни. 

Опыт жизни с болезнью очень сильно влияет на психику. Помимо того, что это комплекс травмирующих переживаний, как острых-разовых, так и длящихся, хроническое воспаление в организме всегда затрагивает и мозг, порождая тревожно-депрессивные состояния.

Некоторые болезни и/или симптомы считаются постыдными и неприемлемыми, и человек не может поделиться своими переживаниями, связанными с ними, ни с кем, что усугубляет стресс. Погруженность в себя, внимание к нюансам телесных ощущений может обострять их и повышать тревожность. ЭП может помочь разорвать этот порочный круг замалчивания и тревожности, и стать тем, что может запустить “восходящую спираль” изменения поведения в сторону улучшения качества жизни. 

Писать при этом можно об опыте болезни, можно о детских травмах — важно писать о том, что действительно сильно волнует, а никому особо не расскажешь. В жизни с хронической болезнью таких моментов очень много — изменения в близких отношениях, изменения в сексуальности, страхи, ограничение возможностей, опыт унижения во взаимодействии с государственной системой, смерть, духовный кризис и поиск смысла. Обо всем этом можно и нужно писать.

Важно отметить, что не только травмирующие переживания, но и триумфы, победы, значимые достижения, чудеса и огромные “нечаянные радости” требуют интеграции в нашу жизненную историю, и поэтому о них тоже полезно писать, используя метод ЭП. Конечно, лучше всего, когда есть внимательные, настойчивые и терпеливые друзья, с которыми можно поговорить, но не у всех они есть, к сожалению. И тогда лист бумаги очень выручает. 

***

Исследований ЭП в контексте клинической депрессии немного; в целом обнаруживается тенденция к уменьшению выраженности симптомов депрессии, если письменное вмешательство проводится не в остром состоянии (в остром оно противопоказано). Пеннебейкер и Смит рекомендуют максимально структурированное письмо, ориентированное преимущественно на позитивные аспекты опыта (поиск позитивных последствий тяжелых ситуаций; письмо о лучшем возможном будущем “я”; письмо о саморегуляции; письмо о возможных вариантах решения проблемы). Можно использовать ЭП как домашнее задание между терапевтическими сессиями или прямо во время сессий. 

Одним из ключевых аспектов тревожно-депрессивных состояний является руминация — непродуктивное “пережевывание” навязчивых мрачных мыслей. Также один из аспектов, связанный с последствиями травмирующего опыта — это т.наз. низкоуровневое мышление (механистическое, упрощенное). Показано, что ЭП эффективно снижает руминацию и помогает вернуться к более высокоуровневому мышлению. У ослабления руминации есть мощный побочный эффект: если заниматься ЭП перед сном, вероятность бессонницы гораздо меньше.

Гораздо больше исследований ЭП в контексте посттравматического стрессового расстройства. Этим занимается Дениз Слоан, и ей удавалось в некоторых исследованиях подобрать такие сочетания длительности и частоты письма и инструкций для письма, что у части испытуемых диагноз ПТСР был снят. 

***

Довольно много исследований ЭП проводится в контексте системы образования. Показано, что 10 минут письма, помогающего выразить и осмыслить свои чувства в связи с предлагаемым лекционным материалом (особенно, если учащимся предлагается установить связи между учебным материалом и своим личным жизненным опытом), приводят к лучшему усвоению материала и более творческой и активной его переработке. 

В преддверии экзаменов ЭП помогает снизить тревожность и увеличить объем доступной рабочей памяти, что приводит к более высоким результатам. 

После смены учебного заведения, ЭП в начале учебного года (с наводящими вопросами об опыте адаптации к новому учебному заведению) приводит к улучшению здоровья на 3-4 месяца и к более высокой успеваемости в течение всего учебного года. 

Полезно писать перед началом большого, серьезного и пугающего проекта. Полезно писать о сложной жизненной ситуации, решение которой неочевидно. В работе со школьниками и студентами было показано, что писать в блог и в мессенджер тоже полезно. 

Только ли в нейротрансмиттерах дело, когда речь идет о депрессии?

Только ли в нейротрансмиттерах дело, когда речь идет о депрессии?

Какие еще гипотезы о биологических механизмах депрессии существуют? И, главное, что это значит для нас?

Вот несколько гипотез:

1. Моноаминовая гипотеза (эта уже упомянута выше). Если депрессия сопровождается разрегулированностью путей производства, метаболизма и всасывания серотонина, дофамина и норадреналина, то, возможно, для преодоления и профилактики депрессии нужно оптимизировать нейротрансмиттеры.  Вопрос, каким образом это можно сделать, помимо фармакологического. 

    2. Гомоцистеиновая гипотеза (у людей с депрессией уровень аминокислоты гомоцистеина в крови выше, чем у людей без депрессии, и чем старше человек, тем более заметна разница). Гомоцистеин токсичен для нейронов. Высокий уровень гомоцистеина бывает связан с нарушениями процессов метилирования, обусловленными полиморфизмами гена MTHFR. В таком случае рекомендуется прием активированных (метилированных) витаминов группы В. 

    3. Воспалительная гипотеза (у людей с депрессией количество воспалительных цитокинов больше, чем у людей без депрессии). В таком случае важно понять, что вызывает и поддерживает воспаление, и по возможности устранить его причину. 

    4. Гипотеза дисбактериоза (у людей с депрессией, по данным некоторых исследований, иной состав микробиома, по сравнению с людьми без депрессии, и это может создавать условия для хронического воспаления). Опираясь на эту гипотезу, одним из путей преодоления и профилактики депрессии будет являться движение в сторону восстановления оптимального микробиома.

    5. Гипотеза митохондриальной дисфункции (показана связь депрессии и нарушения внутриклеточного производства энергии). Соответственно, если опираться на эту гипотезу, то для преодоления и профилактики депрессии важно по возможности восстановить оптимальную работу митохондрий. 

ГОМОЦИСТЕИНОВАЯ ГИПОТЕЗА

Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, образующаяся в организме человека при метаболизме метионина. Уровень гомоцистеина может служить показателем функционального дефицита фолиевой кислоты и витамина В12. Также гомоцистеин получается при метаболизации дофамина. У пациентов, проходящих лечение от болезни Паркинсона препаратом L-dopa, уровень гомоцистеина в крови в среднем на 31% выше, чем у пациентов, не проходящих лечение этим препаратом.

Повышение уровня гомоцистеина обусловлено сочетанием различных генетических предрасположенностей и средовых факторов, из которых самую заметную роль играют дефицит витаминов В2 (рибофлавин), В6 (пиридоксин), В9 (фолиевая кислота) и В12 (кобаламин). Дефицит этих витаминов объясняет 67% дисперсии по уровню гомоцистеина. Другие факторы — это возраст, принадлежность к мужскому полу, а также полиморфизм генов, отвечающих за процессы метилирования. В случае аутоиммунных заболеваний показано наличие во многих случаях полиморфизма генов, отвечающих за процессы метилирования.

Повышенный уровень гомоцистеина является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе инфаркта, инсульта, микроинсульта, атеросклероза, тромбоза и васкулита), а также деменции (в т.ч. болезни Альцгеймера) и депрессии. При уровне гомоцистеина больше или равном 14 микромоль/ литр риск сердечно-сосудистых заболеваний вдвое выше, чем у людей, у которых уровень гомоцистеина ниже 14 микромоль/литр.

Гомоцистеин негативно влияет на функционирование клеток эндотелия (эпителия сосудов). Одним из следствий этого влияния оказывается повышенное артериальное давление.

Высокий уровень гомоцистеина пагубно влияет на желудочно-кишечный тракт, а также на здоровье костей.

В высоких концентрациях гомоцистеин токсичен для клеток нервной системы, в частности, для клеток черной субстанции, но не только. Он нарушает функционирование митохондрий, вызывает эксайтотоксичность и апоптоз (смерть) клеток, а также блокирует процессы нейрогенеза (генерации новых нервных клеток).

Опосредующим механизмом гомоцистеиновой токсичности является выделение свободных радикалов (особенно при сниженной защитной активности антиоксидантов).

На мышах было показано, что высокий уровень гомоцистеина приводит к снижению концентрации дофамина в дофаминэргических областях мозга. [5]

Повышенная концентрация гомоцистеина повышает вероятность депрессии на 26%.

У трети пациентов с депрессией наблюдается выраженный дефицит фолиевой кислоты (и, соответственно, повышенный уровень гомоцистеина). Эти пациенты хуже всего реагируют на терапию депрессии антидепрессантами. Поэтому важно проверять уровень гомоцистеина при начале терапии антидепрессантами. [4]

Показано, что адьювантные терапии , направленные на снижение уровня гомоцистеина ( в том числе высокодозные терапии метилированными витаминами В, а также использование бетаина (триметилглицина) в качестве дополнительного метильного донора), относительно эффективны для профилактики рецидивов некоторых сердечно-сосудистых заболеваний (но несколько менее эффективны, чем предсказывала теоретическая модель).

Показано, что депрессия, вместе с уровнем гомоцистеина, уменьшается при прочих равных условиях у пожилых людей, получавших дополнительный белок, витамины группы В и микронутриенты. [3]

У больных болезнью Паркинсона, при прочих равных условиях, бОльшая физическая нагрузка была связана с более низким уровнем гомоцистеина.

(1) Rogers JD, Sanchez-Saffon A, Frol AB, Diaz-Arrastia R. Elevated Plasma Homocysteine Levels in Patients Treated With Levodopa: Association With Vascular Disease. Arch Neurol. 2003;60(1):59–64. doi:https://doi.org/10.1001/archneur.60.1.59)

(2) Kevin L. Schalinske, Anne L. Smazal, Homocysteine Imbalance: a Pathological Metabolic Marker, Advances in Nutrition, Volume 3, Issue 6, November 2012, Pages 755–762, https://doi.org/10.3945/an.112.002758

(3) Salah Gariballa, Testing homocysteine-induced neurotransmitter deficiency, and depression of mood hypothesis in clinical practice, Age and Ageing, Volume 40, Issue 6, November 2011, Pages 702–705, https://doi.org/10.1093/ageing/afr086

(4) Bottiglieri T, Laundy M, Crellin R, et al Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2000;69:228-232.

(5) Nivedita Bhattacharjee, Rajib Paul, AnirudhaGiri, Anupom Borah. Chronic exposure of homocysteine in mice contributes to dopamine loss by enhancing oxidative stress in nigrostriatum and produces behavioral phenotypes of Parkinson’s disease. Biochemistry and Biophysics Reports, Volume 6, July 2016, Pages 47-53 https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2016.02.013

ГИПОТЕЗА МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Митохондриальная дисфункция проявляется в:

1. Нехватке энергии для обеспечения оптимальной жизнедеятельности клеток;
2. Избыточном производстве свободных радикалов;
3. Нарушении внутриклеточного баланса кальция (между цитозолем и митохондриями); избыточное накопление кальция запускает процессы апоптоза клеток.

Иногда митохондриальная дисфункция проявляется не только и не столько в сбоях молекулярных процессов внутри митохондрий, но и в том, что новых/ молодых митохондрий в принципе становится меньше, а жизненный цикл их растягивается, т.е. старые/ менее функциональные митохондрии не устраняются. Иногда митохондриальная дисфункция в нейронах проявляется в том, что они неравномерно распределяются внутри клетки (в теле нейронов их оказывается больше, чем в аксонах). В аксонах митохондрии перемещаются в те места, где будет образовываться синапс. В аксонах концентрация митохондрий примерно вдвое больше, чем в дендритах.

Нарушение митохондриальной функции бывает вызвано сочетанием генетической предрасположенности и средовых факторов, из которых главную роль играет хронический стресс. Важно отметить, что воздействие стресса на митохондриальную функцию связано с природой стресса и с его длительностью. Присутствие гормонов стресса в незначительном количестве является нейропротектором за счет оптимизации митохондриальной функции, тогда как высокие концентрации гормонов стресса нейротоксичны.

Важно также, что симптомы митохондриальной дисфункции могут проявляться при статистически нормальном количестве митохондрий, но при повышенном “спросе” на продукты их жизнедеятельности. Мозгу требуется примерно в 20 раз больше энергии, чем другим тканям организма (того же веса). Проведение нервного импульса, особенно для функции поддержания ритмов (пейсмейкера), требует больших энергетических затрат. Нейрон коры головного мозга в состоянии покоя потребляет до 4,7 миллиардов молекул АТФ в секунду.

Дофаминэргические нейроны особенно уязвимы по отношению к митохондриальным стрессорам.
У дофаминэргических нейронов огромное количество синапсов (например, один дофаминэргический нейрон из черной субстанции мозга крысы может устанавливать синаптические контакты с 75000 нейронов в полосатом теле, а самих синапсов может быть 245000). Дофаминэргические нейроны в черной субстанции человека еще масштабнее — каждый нейрон может образовывать до 2,4 миллиона синапсов, а суммарная длина отростков его аксона может составлять 4,5 метра. При этом эти аксоны не миелинизированы, так что там происходит потеря энергии при передаче импульса.

Митохондрии играют важную роль в процессах нейропластичности. Митохондриальная дисфункция ведет к нарушению нейропластичности. Митохондриальная дисфункция может играть роль в нарушениях процессов нейрогенеза в гиппокампе при депрессии. Показано, что у пациентов с депрессией уменьшается утилизация глюкозы в префронтальной коре, передней поясной (цингулярной) коре и в хвостатом ядре. (2)

Мозг — один из органов, наиболее уязвимых по отношению к воздействию свободных радикалов, производимых митохондриями. В мозге много ненасыщенных жиров, которые под воздействием свободных радикалов перекисно окисляются. Чем выше в крови уровень малондиальдегида (показателя перекисного окисления липидов), тем более выражены симптомы депрессии.

При депрессии уровень производства энергии АТФ меньше, количество свободных радикалов выше, процессы апоптоза развиваются быстрее. Есть данные, что у некоторых больных депрессией нарушены процессы окислительного фосфорилирования.
Было обнаружено, что у больных депрессией снижена продукция АТФ не только в мозге, но и в мышечной ткани, а также в моноцитах в крови.

Показано, что при депрессии наблюдается пагубный эффект свободных радикалов в префронтальной коре. Также показана сниженная активность антиоксидантов и ферментов-антиоксидантов у людей, больных депрессией. Один из эффектов антидепрессантов — восстановление нормального уровня антиоксидантов.

Длительный стресс и высокий уровень кортизола являются депрессогенными факторами. Под воздействием высокого уровня глюкокортикоидов (в первую очередь кортизола), а также воспалительных цитокинов (в первую очередь фактора некроза опухоли- альфа и интерлейкина-6) происходит нарушение функций митохондрий. Воспалительные цитокины запускают в клетках каскад процессов, приводящий к апоптозу.
Хронический стресс также приводит к снижению количества антиоксидантов (в первую очередь глутатиона).
Уровень воспалительных цитокинов, а также показатель антиоксидантной функции, в крови пациентов с диагнозом “депрессия” могут служить биомаркером их возможного ответа на терапию антидепрессантами (чем выше уровень воспалительных цитокинов и чем ниже показатель антиоксидантной функции, тем, с определенной вероятностью, хуже будет ответ на терапию).

НУТРИЦИОЛОГИЧЕСКИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА, РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Нутрициологические вмешательства для коррекции митохондриальной дисфункции включают в себя такие биодобавки, как креатин и коэнзим Q10, а также кетогенную диету.(1) Одним из направлений нутрициологического вмешательства при депрессии является дополнительное обеспечение организма антиоксидантами. (3)

У пациентов с депрессией, по сравнению со здоровыми людьми, снижен уровень витаминов А, С и Е в крови. Эксперимент с добавлением этих витаминов в рацион пациентов привел к снижению показателей депрессии по шкале HAM-D. Также хорошие результаты показало добавление в рацион антиоксиданта N-ацетилцистеина. Другие вещества, проходящие сейчас клинические исследования — это коэнзим Q10, куркумин и карнозин. (4)
На нутрициологической коррекции митохондриальной функции построен т.наз. “протокол д-ра Терри Валс”, проходящий сейчас различные клинические исследования.

(1) Haddad, D., & Nakamura, K. (2015). Understanding the susceptibility of dopamine neurons to mitochondrial stressors in Parkinson’s disease. FEBS letters, 589(24 Pt A), 3702–3713. doi:10.1016/j.febslet.2015.10.021

(2) Bansal, Y., & Kuhad, A. (2016). Mitochondrial Dysfunction in Depression. Current neuropharmacology, 14(6), 610–618. doi:10.2174/1570159×14666160229114755

(3) Allen, J., Romay-Tallon, R., Brymer, K. J., Caruncho, H. J., & Kalynchuk, L. E. (2018). Mitochondria and Mood: Mitochondrial Dysfunction as a Key Player in the Manifestation of Depression. Frontiers in neuroscience, 12, 386. doi:10.3389/fnins.2018.00386

(4) Caruso, G., Benatti, C., Blom, J.M.C., Caraci, F., Taschedda, F. (2019). The Many Faces of Mitochondrial Dysfunction in Depression: From Pathology to Treatment. Front. Pharmacol., 10 September 2019