Что еще известно о нейроиммунологии биполярного расстройства? Что такое кинурениновый путь метаболизма триптофана?

Сегодня читала три статьи про нейроиммунологию биполярного расстройства, опубликованные в разных журналах в 2019-2020 году. Совершенно друг другу не противоречат ? (…было бы странно, если бы противоречили).

Вот основные тезисы.

При БАР выявляются:

 ⁃ дисфункция иммунной системы, в том числе повышенный уровень воспалительных цитокинов (как в маниакальной, так и в депрессивной фазе заболевания); чем выше уровень воспалительных цитокинов, тем хуже ответ на лечение нормотимиками при БАР и антидепрессантами при униполярной депрессии; (ну, что воспалительные цитокины вызывают депрессивные состояния, известно всем, у кого когда-либо что-то сильно воспалялось; а сейчас после знакомства с понятием “цитокинового шторма” это вообще мэйнстримное знание, насколько можно судить); но тут важен кинурениновый путь метаболизма триптофана, см.ниже;

 ⁃ повышенный уровень С-реактивного белка, особенно в маниакальной фазе; 

 ⁃ повышенное количество лейкоцитов;

 ⁃ повышенное количество нейтрофилов;

 ⁃ гиперактивность Т-лимфоцитов;

 ⁃ постоянная или периодическая повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера, которая может быть вызвана избыточной активацией клеток глии;

 ⁃ нарушения миелинизации нейронов, связанные, вероятно, с нарушением активности олигодендроцитов;

 ⁃ значительное количество локусов метилирования ДНК (это один из механизмов того, как наша биография становится биологией (причем не только нашей, но и потомков));

 ⁃ окислительный стресс и митохондриальная дисфункция, в частности, нарушен процесс “отбраковки” поврежденных участков митохондрий;

 ⁃ недостаточность трофических факторов ЦНС, при этом выявляется характерный для БАР полиморфизм гена, отвечающего за мозговой трофический фактор (BDNF);

 ⁃ нарушение чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, избыточная секреция кортизола, уменьшение количества рецепторов к глюкокортикодам; при этом тут заметны колебания в зависимости от фазы болезни;

 ⁃ сбои/ сдвиги циркадианного ритма, связанные с нарушением секреции мелатонина; они, в свою очередь, способствуют “разбалансировке” иммунной системы и нарушению чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники;

 ⁃ в некоторых случаях БАР —  избыточное количество жировой ткани (особенно в области живота), которое само по себе является источником воспалительных цитокинов; при этом и гиподинамия в депрессивной фазе, и нарушение регуляции голода/насыщения при избыточном количестве кортизола, и представления о том, что мозг питается только глюкозой, способствуют избыточному поступлению углеводов и тем самым накоплению жировой ткани;

 ⁃ ускорение биологического старения.

Отдельное внимание уделяется кинурениновому пути метаболизма триптофана. В присутствии воспалительных цитокинов активируется фермент индоламин-2,3-диоксигеназа, преобразующий триптофан не в серотонин, а в кинуренин. Количество кинуренина положительно коррелирует с интенсивностью симптомов депрессии (как униполярной, так и депрессивной фазы БАР). 

Далее в клетках глии кинуренин превращается в астроцитах в кинуреновую кислоту, а в клетках микроглии — в гидроксикинуренин и хинолиновую кислоту (которые способствуют активации рецепторов в клеточной мембране, которые закачивают в клетку избыточное количество кальция. Из-за этого, в частности, в клетках мозга нарушается функция митохондрий, производится избыточное количество свободных радикалов и синтезируются воспалительные цитокины. Кинуреновая кислота в какой-то степени выступает как нейропротектор, но когда ее слишком много, это может сопровождаться психотическими симптомами.

Ну и, соответственно, когда триптофан преобразован в кинуренин, на синтез серотонина и далее мелатонина его не хватает. Но если просто добавить триптофана, толку мало, т.е. будет больше кинуренина. 

Scaini G, Valvassori SS, Diaz AP, Lima CN, Benevenuto D, Fries GR, et al. Neurobiology of bipolar disorders: a review of genetic components, signaling pathways, biochemical changes, and neuroimaging findings. Braz J Psychiatry. 2020;42:536-551. http://dx.doi.org/10.1590/1516-4446-2019-0732

Benedetti, F., Aggio, V., Pratesi, M. L., Greco, G., & Furlan, R. (2020). Neuroinflammation in Bipolar Depression. Frontiers in psychiatry, 11, 71. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00071

Niu, Z., Yang, L., Wu, X., Zhu, Y., Chen, J., & Fang, Y. (2019). The Relationship Between Neuroimmunity and Bipolar Disorder: Mechanism and Translational Application. Neuroscience bulletin, 35(4), 595–607. https://doi.org/10.1007/s12264-019-00403-7

Что можно сделать, чтобы ослабить бремя стресса, поддерживающее болезни? (взгляд Габора Мате)

Чем дальше читаю “Когда тело говорит “нет””, тем больше эта книга напоминает мне три другие: “Осколки детских травм” Донны Джексон Наказавы, “Тело помнит все” Бессела ван дер Колка и “Майндсайт” Дэниэла Сигела. Биография становится биологией. Когда у ребенка нет возможности получить помощь и защиту от взрослой поддерживающей фигуры, когда ребенок чувствует, что его с его чувствами и потребностями не видят, ребенок выживает, как может. Вот это вот внутреннее ощущение “тут никого нет, и не на кого положиться, поэтому придется приспособиться и как-то справляться с тем, что надо делать”. Доктор Мате — так же, как и Донна Джексон Наказава в книге “Лучшее новейшее лекарство” — говорит о значимости развития осознанности, понимания, что то, что было тогда, в прошлом, было в прошлом. А то, что происходит сейчас, происходит сейчас, и мы уже не дети, не настолько беспомощные и зависимые от окружающих, как раньше. У нас больше возможностей влиять на собственную жизнь, по крайней мере, по сравнению с тем, сколько их у нас было, когда мы были детьми. 

Доктор Мате пишет про ограничивающие убеждения, которые многие из нас, — тех, кому не досталось адекватного поддерживающего родительского внимания, — продолжают нести в себе. Эти ограничивающие убеждения исподволь руководят нашими решениями и поступками, определяя, в частности, ощущение “круто было бы так мочь, как другие могут, но я так не могу”. Вот некоторые из них: “Я должен быть сильным, нельзя быть слабым”. “Нельзя злиться”. “Если я буду проявлять гнев, меня не будут любить”. “Я отвечаю за всё (и за всех)”. “Я могу справиться с чем угодно”. “Во мне есть что-то такое, из-за чего меня невозможно любить”. “Я должна оправдывать свое существование, делая что-то полезное для других”. “Я заслуживаю заботы только тогда, когда мне совсем плохо”. Эти ограничивающие убеждения тоже являются источником хронического стресса. 

Доктор Мате говорит о том, что для того, чтобы ослабить бремя стресса, поддерживающее болезни, важно развернуться лицом к своей жизни, к тому, что не работает. Если тело говорит “нет” чему-то, чему я не в силах словами и поступками сказать “нет”, то чему именно? Где я отказываюсь от себя, от своей жизни? На что я обращаю недостаточно внимания? Что вышло из баланса? 

Но крайне важно, позволяя себе, наконец, задуматься об этом, делать это в контексте принимающих, поддерживающих человеческих отношений, чтобы не усугублялось ощущение “все плохо, и тут никого нет”. Это очень во многом про силу сообщества, про дружбу, про намеренное развитие способности видеть и слышать другого человека. Очень часто есть иллюзия, что если человек не жалуется и вроде как справляется, то он не нуждается во внимании и поддержке. Возможно, это фасад, хорошая мина при уж какой есть игре, одиночество как прОпасть. Невозможно построить мост с одной стороны. 

Это еще и про психотерапию, про пересмотр своей жизненной истории. Снова думаю о том, насколько рабочей именно в контексте того, что пишет доктор Мате, видится модель IFS (терапии внутренних семейных систем, где есть части-изгнанники, части-защитники и Селф, способное дать им сейчас то ощущение тепла, открытого и любознательного внимания, поддержки и защиты). 

У исцеления, согласно доктору Мате, есть семь составляющих:

 1. Принятие себя и сочувствие себе. Открытость и внимательность к своим переживаниям, без запрещения что-либо чувствовать, без осуждения. 

 2. Осознанность и эмоциональная компетентность. 

 3. В том числе, отдельным пунктом, умение отличать гнев, агрессию и протест от страха, тревоги, ощущения беспомощности и т.п. (с которыми ощущение гнева часто “склеено”). И конструктивно выражать несогласие и отказ. 

 4. Различание между своими чувствами и потребностями — и чувствами и потребностями других людей, и принятие решений с учетом этого различания. “Я делаю это потому, что я так решил_а, а не потому, что ситуация вынуждает меня и я не вижу выбора”.

5. Надежная привязанность, близкие, доверительные отношения и взаимная поддержка. Хотя бы один человек, с которым можно быть каким угодно или какой угодно, говорить о важном внутреннем без страха отвержения, без ощущения, что “надо быть удобной”. 

 6. Поступки, воплощающие авторство жизни, способность влиять на собственную жизнь. Пусть поначалу и сколь угодно малые. Пространство для самовыражения, для того, чтобы найти собственный голос. (Тут я думаю, в контексте “сколь угодно малого пространства для самовыражения”, про письменные практики; почему “написать историю о своей жизни с болезнью” может быть одним из шагов к исцелению. – ДК)

 7. Практики, церемонии и ритуалы, утверждающие собственную абсолютную ценность, право на существование и включенность в большее целое.

Что пишет Габор Мате о длящемся влиянии неблагоприятного детского опыта?

Прочитала еще 70 страниц из книги “Когда тело говорит “нет””. В целом, то, о чем пишет доктор Мате, перекликается с тем, о чем пишет Донна Джексон Наказава в книге “Осколки детских травм”, цитируя масштабное исследование В.Фелитти и Р.Анда: чем больше разного непредсказуемого токсического стресса было у человека в детстве и подростковом возрасте, тем больше вероятность, что у него будут развиваться самые разные заболевания. Доктор Мате подчеркивает, что одним из важных механизмов этого является нарушение работы оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, и фоновое невербализованное ощущение, что “ситуация так и не перестала быть неблагоприятной”. Также он пишет о значимости принятия себя, сочувствия себя и доброты к себе (или их отсутствия), о том, какую роль внутренний унижающий, жестокий и обесценивающий голос играет в поддержании ситуации хронического стресса. Он пишет о том, что для снижения стресса важны действия, выводящие организм за пределы неблагоприятной ситуации, или сколь угодно малые действия, повышающие ощущение контроля над ситуацией (в противовес ощущению беспомощности).  

Еще один очень интересный вопрос он ставит, но не дает на него ответа. Часто исследования лекарств проводят, сравнивая их эффективность с плацебо. И в группах людей, которые получают плацебо, некоторый процент пациентов (и порой не маленький) испытывает улучшение состояния. Но за счет чего? Каковы биопсихосоциальные механизмы этого? (ужасно интересно)

За счет чего наша биография становится нашей биологией?

Сегодня продолжу рассказывать про “Осколки детских травм”: за счет чего наша биография становится нашей биологией?

Обычно у ребенка не хватает адаптационных возможностей, чтобы без потерь справиться с событиями и ситуациями, вызывающими чувство незащищенности (см. предыдущую заметку). Но примерно в 10% случаев такие обстоятельства не приводят к дезадаптации, а наоборот — к развитию “суперспособностей адаптации”. Однако этих детей важно рассматривать не как оправдание социальных обстоятельств и поведения взрослых, вызывающих чувство незащищенности (“не, ну а чо, меня били в детстве, а я вот нормальным человеком вырос”), а как исключение из правила.

Полное отсутствие стрессовых ситуаций в жизни не способствует оптимальному развитию ребенка. Сколько-то стресса в детстве и юности как раз нужно для оптимального совладания с трудностями в дальнейшей жизни. Но следует различать “нормальный стресс”, связанный с потерями, неудачами и неудовлетворенными желаниями, и хронический непредсказуемый токсический стресс (CUTS). Токсический стресс подрывает наше ощущение “себя”, ощущение собственного права быть, у нас развиваются представления, что с нами что-то фундаментально “не так”, и именно из-за этого с нами случаются плохие события; токсический стресс заставляет нас верить, что мы заслуживаем плохого обращения со стороны других людей. Хуже всего, когда источником токсического стресса для нас являются самые близкие люди, которых мы любим и от которых зависит наше выживание в детстве. Токсический стресс — это то, что развивается, когда нет отношений доверия и поддержки; а раз нет отношений доверия и поддержки, нет и возможности рассказать о событиях, вызывающих токсический стресс, выразить и осмыслить эти переживания, занять позицию по отношению к ним. Токсический стресс не “закаляет”, а разрушает.

(Тут я хочу вспомнить Дика Шварца и его терапию внутренних семейных систем: когда в жизни происходит нечто, с чем человек, а тем более ребенок, не может справиться сам, и рядом нет защищающего Другого, психика человека раскалывается на уязвимые части, испытывающие интенсивное страдание, которые отправляются в изгнание, потому что невозможно постоянно быть затопленным этим страданием, — и части-защитники, которые в меру своих способностей стараются сделать так, чтобы уязвимые части больше никто не обидел, а также, чтобы уязвимые части не вылезали из изгнания и не затапливали всю систему болью. И вот некоторые эти части-защитники действуют по принципу упреждающего удара: если тебе так больно, потому что родитель к тебе жесток и критичен, относится к тебе с презрением и т.п., давай я-защитник буду делать это заранее, постоянно, в твоей голове, чтобы (а) ты привел_а себя в соответствие с требованиями родителя, и у него/нее не было бы повода тебя костерить; и (б) чтобы, когда родитель все-таки начнет тебя унижать и стыдить, тебе это было бы уже не в новинку, и твоя чувствительность к этому бы снизилась. Но только этот защищающий голос внутреннего полицейского или палача мы продолжаем носить в себе, даже когда исходный источник токсического стресса не рядом или уже не существует.)

Ну так каковы же биологические механизмы воздействия травмирующих событий?

 • метилирование (эпигенетическая блокировка) генов, отвечающих за здоровую реакцию на стресс (в ДНК детей, изъятых из семей вследствие жестокого обращения, по сравнению с ДНК детей, живущих в благополучных семьях, было обнаружено около 3000 дополнительных метилированных локусов)

 • уменьшение объема серого вещества в гиппокампе, лобной коре, миндалине и мозжечке; при этом у девочек больше страдают области, отвечающие за эмоциональную регуляцию, а у мальчиков — области, отвечающие за контроль импульсивного поведения

• хроническое воспаление мозга, приводящее к дисфункции микроглии, уничтожению клетками микроглии не только ненужных нейронов, но также и нужных взрослых нейронов, и “новорожденных” нейронов в областях нейрогенеза в гиппокампе (есть исследования, указывающие на важную роль микроглии и дисфункции микроглии в генезе тревожных и депрессивных расстройств, а также шизофрении и болезни Альцгеймера; также есть исследования, показывающие, что при фибромиалгии присутствует воспаление гиппокампа и миндалины)

 • нарушение нервных путей, отвечающих за интеграцию работы различных областей мозга

 • при дополнительной “обрезке” избыточных нейронов, которая происходит в подростковом возрасте, люди, пережившие в детстве травмирующие ситуации, оказываются в неблагоприятных условиях — остающегося объема нейронов может не хватать для хорошей адаптации к новым жизненным задачам и возможностям, отсюда — нарушения в эмоциональной сфере, тревожные и депрессивные расстройства

 • снижение объема переносимой “аллостатической нагрузки” (аллостатическая нагрузка — это какой объем стресса будет вызывать нарушение функционирования организма, т.е. после чего он уже не “гнется”, а “ломается”) — возможно, за счет снижения чувствительности оси “гипоталамус-гипофиз-надпочечники”

Тут мы видим (а также читаем между строк) наши любимые слова и выражения: “нейрогенез”, “нейропластичность”, “нейровоспаление”, “микроглия”, “интеграция”, “восстановление физиологически нормальной реакции на стресс”. 

(про микроглию, нейровоспаление и нейропластичность Донна Джексон Наказава написала еще одну совершенно замечательную книгу, “Ангел и убийца”, обязательно про нее еще расскажу)

Каковы некоторые ключевые представления ПНЭИ?

Одним из ключевых представлений, на которые опирается психонейроэндокриноиммунология, является представление об “оси мозг-кишечник-микробиом”, компоненты которой постоянно и тесно взаимодействуют друг с другом; так, что рассматривать их отдельно — упрощение, при котором многое теряется. Но рассказать об этом понятным образом не очень просто. 

Однако, мне кажется, Эмерану Майеру удалось в соответствующей главе его книжки, которая по-английски называется The Mind-Gut Connection, но в переводе названия как раз этот акцент на связи и потерялся. Надеюсь, в переводе текста смысл не потерялся. Так что если вам нужно подтверждение и обоснование, почему мозг, кишечник и микробиом стоит рассматривать, как единую систему, вот есть текст на русском (ссылка на книгу выше). 

Еще одно ключевое представление в ПНЭИ — это то, что наша биография становится нашей биологией (и особенно интенсивное воздействие среда, в которой мы растем, оказывает на наш организм в детстве). Сейчас обнаружены биологические механизмы, обусловливающие структурные и функциональные изменения, вызванные хроническим непредсказуемым стрессом. Более того, эти механизмы объясняют так называемую “трансгенерационную передачу травмы”. Про это тоже есть у Эмерана Майера, а еще про это очень подробно в книге Донны Джексон Наказавы Childhood Disrupted, название которой на русский перевели как “Осколки детских травм”. Про это обязательно напишу подробнее дальше.