Как связаны нарушения сна и отклонения в структуре и функциях глии при биполярном расстройстве?

Сегодня читаю про сон и микроглию при биполярном расстройстве.

Что мне было уже известно:

 ⁃ при БАР заметно нарушен цикл сна/бодрствования, при этом в разных фазах болезни сна организму требуется разное количество; изменение количества требуемого сна может быть одним из первых “звоночков” подступающей смены фазы болезни;

 ⁃ чем больше проблем со сном, тем более выражены симптомы психических нарушений, в том числе депрессии, и тем меньше эффективность лечения; 

 ⁃ нарушения циркадианного ритма связаны с “раскоординацией” внешних сигналов и внутренних процессов организма; 

 ⁃ нарушения циркадианного ритма связаны с нарушением работы оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и аномальной секрецией кортизола; 

 ⁃ нарушения сна связаны с повышенным уровнем воспалительных цитокинов (и это “порочный круг”);

 ⁃ при психических расстройствах есть проблемы не только с нейронами, но и с клетками глии;

 ⁃ гомеостаз сна регулируется накоплением аденозина в мозге во время бодрствования.

Что узнала нового:

 ⁃ нарушения сна наблюдаются в целом у 50% населения мира (…ого; “я такой не один, нас таких несколько”);

 ⁃ что полиморфизмы в одном из “циркадианных” генов (PER) связаны с одним из фенотипов БАР (и это как раз те люди, которым помогает литий);

 ⁃ для “жаворонков” характерен длинный аллель гена PER3 (PER 5/5), а для “сов” – короткий (PER 4/4);

 ⁃ у пациентов с БАР было показано, что нарушения циркадианного ритма связаны с повышением количества свободных радикалов (…привет, митохондрии!);

 ⁃ патология в структуре, метаболизме и функциях клеток глии особенно выражена при БАР и униполярной депрессии; их становится заметно меньше, чем у здоровых людей (в коре головного мозга и миндалине теряется до 20-40% клеток глии); 

 ⁃ при БАР атрофируются и “замедляются” астроциты; снижается их плотность в коре и гиппокампе; 

 ⁃ серьезные патологические изменения в астроцитах были выявлены при анализах ткани мозга людей с депрессией, которые покончили с собой; 

 ⁃ на животных было показано, что изменения в количестве, структуре и функциях клеток глии могут быть вызваны хроническим и острым стрессом (в том числе по типу “неблагоприятного детского опыта”); в том числе механизмом этой атрофии может являться избыточное количество кортизола; а также нарушение метаболизма глютамата, ведущее к эксайтотоксичности; 

 ⁃ черепно-мозговая травма приводит к аналогичным последствиям (атрофии глии и потере ее функций);

 ⁃ транскраниальная магнитная стимуляция, применяемая для лечения депрессии, воздействует преимущественно на астроциты;

 ⁃ литий и вальпроевая кислота снижают нейровоспаление, воздействуя на активацию астроцитов; они же и карбамазепин снижают эксайтотоксичность;

 ⁃ именно астроциты выделяют мозговой трофический фактор (BDNF);

 ⁃ именно астроциты выделяют аденозин.

В общем, авторы статьи подчеркивают, что важной мишенью лечения БАР должна быть глия. 

#биполярное_расстройство #хронопсихиатрия #сон #нарушения_сна #микроглия #глия #астроциты #нейровоспаление 

Steardo, L., Jr, de Filippis, R., Carbone, E. A., Segura-Garcia, C., Verkhratsky, A., & De Fazio, P. (2019). Sleep Disturbance in Bipolar Disorder: Neuroglia and Circadian Rhythms. Frontiers in psychiatry, 10, 501. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00501

Что пишет Габор Мате про особенности проживания стрессовой ситуации?

Доктор Габор Мате дальше в книге “Когда тело говорит “нет”” много пишет о механизмах стресса. В целом, благодаря Сапольски и многим другим, это достаточно широко известная информация, поэтому я особо вдаваться не буду, а напишу о том, что меня зацепило именно у Мате в контексте нынешней ситуации. 

Во-первых, достаточно очевидная вещь, что одно и то же событие, которое мы можем посчитать стрессовым, дает разным людям в разных ситуациях разную стрессовую нагрузку. Он приводит в качестве примера “увольнение с работы” и говорит: а если это был большой-пребольшой начальник, которому выдали “золотой парашют”? А если для него дело было не столько в деньгах, а в возможности заниматься делом и каждый день общаться с командой? Снаружи и не поймешь, если не спросишь “а какой смысл имеет для тебя это событие? есть ли что-то важное для тебя, что оно ставит под угрозу? лишает ли оно тебя доступа к значимым для тебя ресурсам и оптимальным для тебя жизненным условиям?” Более того, “попадает ли оно тебе в больное и уязвимое место, где у тебя в прошлом была травма?”

Во-вторых, хронический стресс влияет на все органы и ткани организма, меняет взаимодействие систем органов между собой. Т.е. когда мы смотрим на симптомы, мы должны учитывать, что человек находится в длящейся стрессовой ситуации, и это не может на него не влиять, в той или иной степени. При этом механизм стрессовой реакции в целом один, а вот запускаться она может чем угодно. Стрессор — это угроза, реальная или воображаемая, нарушающая гомеостаз организма. Угроза лишения важных ресурсов или условий для поддержания оптимальной для организма среды обитания. 

Человек, теоретически, сам может создавать свою среду, тут есть такие громкие слова, как авторство жизни и аутопоэз. Но на практике, есть очень много ограничивающих факторов, часто гораздо более мощных, чем сам человек (макросоциальных, таких как бедность и/или притеснение, например). И важно понимать, что есть еще этический конфликт, когда оптимальная среда для самого человека — это не та среда, которая оптимальна для тех, кого он любит, и так и так приходится чем-то жертвовать, что поддерживает существование длящейся стрессовой ситуации. Человеческой ситуации. 

В-третьих, д-р Мате пишет о том, что в исследованиях выделены три основных фактора, ведущих к стрессу: неопределенность, недостаток информации для принятия решений, ощущение потери контроля. Это такой “змей-горыныч”, три головы одного чудовища. (…и зовут его пока что “2020”…). В смысле, сейчас мы все имеем с ним дело, в дополнение к нашим личным локальным монстрам, которые дают неопределенность, недостаток информации для принятия решений и ощущение потери контроля. Интересно, что у кого-то эти глобальные и локальные факторы складываются, а у кого-то частично нейтрализуют друг друга (т.е., например, кому-то в локдауне становится легче и проще жить, потому что многие стрессовые факторы перестают влиять, когда меньше ходишь тушкой тела на работу). И тоже это индивидуально, и пока не спросишь, как человеку это “внутри”, в его собственном жизненном мире, то и не поймешь.

В-четвертых, он пишет о том, что забота о больном человеке — это тоже очень мощный хронический стресс, который постепенно разъедает здоровье, даже когда время постоянного ухода за больным уже закончилось.

И в-пятых, что мы научились отделять и подавлять свое восприятие ситуации как угрожающей нашему выживанию и благополучию, поэтому мы продолжаем оставаться в этой ситуации, ничего с ней не делая, не покидая ее и не пересматривая свои способы адаптации. Но от того, что нам “нормально вроде”, ситуация не перестает быть стрессовой и организм не перестает выдавать реакцию хронического стресса. То, что мы научились это отделять и подавлять, во многих случаях еще в раннем детстве, когда мы не могли бы выжить без взрослых, как раз и сохранило нам жизнь. Но ценой нарушения работы системы, распознающей опасность. Она работает постоянно, давая нам этакий “гул” фоном, и нам очень трудно понять, на что же именно она сейчас реагирует. И это само по себе поддерживает неопределенность, недостаток информации для принятия решений и ощущение потери контроля. 

В ситуации динамической хронической болезни, когда неизвестно, когда наступит следующее обострение, как долго оно продлится и с какой именно потерей функций ты выйдешь в следующую ремиссию, если выйдешь в нее вообще, — система распознавания опасности всегда “на взводе”, и неопределенность, недостаток информации и ощущение потери контроля тоже всегда с нами. 

(И вот тут я думаю про терапию внутренних семейных систем (IFS), которая как раз помогает осознать, какие детские части-защитники продолжают командовать парадом, какие раненые детские части они пытаются защитить и от чего; и научиться давать самому себе теплое поддерживающее присутствие компетентного взрослого, не выгоняя себя-испуганного, себя-одинокого, себя-которому-плохо-и-больно, себя-негодующего-и-обиженного и пр., но слушая и бережно держа их всех. Очень не хватает сейчас этого теплого поддерживающего присутствия с собой; я имею в виду, что потребность в нем сейчас всегда высокая.)

Может ли пищевой кетоз быть способом уменьшить нейровоспаление? (пересказ обзора исследований)

Вчера я нашла статью, в которой мне захотелось покопаться подробнее. Она опубликована в 2020 г. в журнале “Европейская психиатрия” (официальном журнале Европейской психиатрической ассоциации) и называется “Пищевой кетоз как вмешательство, способное уменьшить астроглиоз: перспективы лечения нейродегенеративных заболеваний и нейропсихиатрических синдромов”. 

Это большой обзор биологических механизмов воздействия пищевого кетоза на мозг (при подготовке обзора использованы 347 источников).

Что известно:

Пищевой кетоз достигается разными способами, в частности

 ⁃ добавлением в рацион среднецепочечных жирных кислот

 ⁃ добавлением в рацион кокосового масла

 ⁃ радикальным снижением количества углеводов

 ⁃ сужением “пищевого окна” и голоданием

 ⁃ кетогенная диета стимулирует мозговой трофический фактор (BDNF)

 ⁃ кетогенная диета часто помогает при эпилепсии (причем как детям, так и взрослым)

 ⁃ есть положительные результаты при применении кетогенной диеты на ранних стадиях деменции, в т.ч. при болезни Альцгеймера

 ⁃ есть указания на возможную пользу кетогенной диеты при болезни Паркинсона, шизофрении, биполярном расстройстве и расстройствах аутистического спектра

На пациентах с клинической депрессией (MDD) исследований нет, но авторы предполагают, что снижение уровня воспаления и повышение секреции BDNF за счет диеты будет иметь антидепрессивный эффект (по аналогии с механизмами работы антидепрессантов). 

Как именно работает пищевой кетоз в мозге:

 ⁃ Кетоновые тела представляют собой эффективно используемое топливо для клеток, в том числе для клеток мозга, что особенно важно, когда в клетках формируется инсулинорезистентность и нарушается метаболизм глюкозы (что показано при болезни Альцгеймера, БАС, болезни Паркинсона, хорее Хантингтона, шизофрении, биполярном расстройстве и депрессии).

 ⁃ Кетоновые тела синтезируются в печени и экспортируются во все органы, нуждающиеся в энергии. При повышении концентрации кетоновых тел в крови, они проходят через гематоэнцефалический барьер при помощи специальных транспортеров, синтезируемых клетками этого барьерного эпителия. При длительном пищевом кетозе синтез этих транспортеров увеличивается в 10 раз по сравнению с состоянием вне кетоза, и кетоновые тела составляют 60-70% источников энергии мозга. 

 ⁃ Пищевой кетоз снижает окислительный стресс, снижает воспаление и улучшает функции митохондрий. Эта триада симптомов нарушает нормальное взаимодействие между нейронами, астроцитами и клетками микроглии. Нарушение митохондриальной функции астроцитов и клеток микроглии особенно пагубно для здоровья мозга. 

 ⁃ Избыточное количество свободных радикалов в мозге индуцирует гиперреактивное дисфункциональное состояние астроцитов (астроглиоз). Именно развитие этого состояния является поворотным моментом, запускающим нейропсихиатрические синдромы и нейродегенеративные заболевания. Поэтому астроциты сейчас оказываются основной мишенью терапевтического воздействия.

 ⁃ При кетозе повышается количество АТФ в мозге, количество митохондрий и продуктивность митохондрий (как в нейронах, так и в клетках глии), снижается количество свободных радикалов и укрепляется защита клеток эндогенными антиоксидантами (и в астроцитах это происходит интенсивнее, чем в нейронах); снижается уровень нейровоспаления; лучше поддерживается гомеостаз мозга.

В понятии “гомеостаз мозга” выделяются четыре уровня:

 ⁃ метаболический гомеостаз (формирование контактов между сосудами (кровеносными и лимфатическими) и клетками ЦНС; функционирование гематоэнцефалического барьера; регуляция кровотока и снабжения мозга кислородом; метаболическая поддержка нейронов);

 ⁃ нейронно-сетевой гомеостаз (развитие нейронных сетей и цепей; синаптическая пластичность; синаптогенез; обрезка ненужных синапсов);

 ⁃ молекулярный гомеостаз (вода, калий, кальций, аденозин, нейротрансмиттеры (в первую очередь глютамат и ГАМК));

 ⁃ системный гомеостаз (сон/бодрствование; оценка состояния системы рецепторами к CO2, pH, Na+, глюкозе).

Астроглиоз — гиперреактивное состояние астроцитов, развивающееся в ответ на даже небольшие отклонения биохимических характеристик мозга от гомеостаза. В частности, астроглиоз провоцируется воспалительными цитокинами, большим количеством свободных радикалов и липополисахаридами (элементами клеточной стенки патогенных бактерий, проникающими в кровоток из кишечника). При астроглиозе астроциты не могут полноценно выполнять свои функции (обеспечение нейронов кислородом и питательными веществами, поддержание гомеостаза ионов, “уборка” продуктов метаболизма). Наиболее пагубным является изменение структуры астроцитов (меньше “ножек”/ протрузий, которыми астроцит соприкасается с сосудами и с нейронами); также при астроглиозе повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера (что еще больше нарушает гомеостаз мозга), и нарушается работа цикла преобразования глютамата в глютамин (что умеют делать только астроциты; в результате возникает эксайтотоксичность из-за избытка глютамата в мозге). 

Кетоновые тела (а также антиоксиданты и полиненасыщенные жирные кислоты) нормализуют работу натрий-калиевых насосов в клеточных мембранах (базовый механизм транспорта веществ в клетку и из нее, а также поддержания разности потенциалов). 

Именно астроциты перерабатывают жирные кислоты в кетоновые тела, чтобы снабжать ими нейроны при малом поступлении глюкозы в мозг. Кетоновые тела ограничивают синтез глютамата в нейронах и астроцитах (это может еще происходить в результате изменения кишечного микробиома под воздействием кетогенной диеты). 

Изменение кишечного микробиома под воздействием кетогенной диеты влияет на количество эндогенных короткоцепочечных жирных кислот и на проницаемость кишечного эпителия (при снижении проницаемости кишечного эпителия уменьшается периферическое воспаление). Бета-гидроксибутират (наиболее часто встречающееся кетоновое тело) непосредственно оказывает противовоспалительное воздействие. 

Morris G, Maes M, Berk M, Carvalho AF, Puri BK (2020). Nutritional ketosis as an intervention to relieve astrogliosis: Possible therapeutic applications in the treatment of neurodegenerative and neuroprogressive disorders. European Psychiatry, 63(1), e8, 1–21 https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2019.13

Что такое глимфатическая система мозга?

Сегодня я добираю про глимфатическую систему. Вчера конспект книжки Донны Джексон Наказавы “Ангел и убийца” закончился на том, что в мозге есть лимфатическая система, и она не то же самое, что глимфатическая. Так что же такое глимфатическая система?

Это система пор и канальцев внутри мозга, действующая по принципу гидравлического насоса, а не диффузии, как предполагалось прежде. Она обеспечивает циркуляцию спинномозговой жидкости во взаимодействии с межклеточной жидкостью в мозге. Термин “глимфатическая система” ввела в 2013 г. датская исследовательница Майкен Недергор (Nedergaard). Глимфатическая система соприкасается с лимфатической системой мозга, позже описанной Луво. 

Анатомию ЦНС я учила в 1996 году, с тех пор наука шагнула далеко вперед. Поэтому сегодня я немного повторяю пройденное.

СПИННОМОЗГОВАЯ ЖИДКОСТЬ

В теле человека единовременно присутствует от 125 до 150 мл спинномозговой жидкости (СМЖ). Она представляет собой ультрафильтрат плазмы и постоянно порождается и всасывается. В целом, в зависимости от скорости этих процессов, в среднем СМЖ полностью обновляется за 7,5 часов. Взрослый человек в среднем генерирует от 400 до 600 мл СМЖ в день. СМЖ генерируется клетками оболочки мозга pia mater в желудочках мозга. Это специализированные клетки эпителия, окружающие капилляры; они соединены плотными соединениями (tight junctions), что создает барьерный эпителий между кровью и СМЖ. Часть веществ проходят через эти плотные соединения, часть активно транспортируются этими клетками эпителия в СМЖ или прямо в них синтезируются.  Барьера между СМЖ и межклеточным пространством мозга не обнаружено.  

По сравнению с плазмой, в СМЖ выше концентрация натрия, хлоридов и магния, и меньше концентрация калия и кальция. Клеток в СМЖ крайне мало. Состав СМЖ поддерживается постоянным, независимо от изменений в составе плазмы крови. Помимо того, что СМЖ поддерживает мозг “на плаву” и обеспечивает амортизацию при ударах мозга о череп, она еще обеспечивает стабильность состава межклеточной жидкости в мозге.  

После того, как СМЖ омывает спинной и головной мозг, она всасывается обратно в кровоток через структуры паутинной оболочки, ворсинчатые выросты, которые называются “грануляции паутинной оболочки”. Есть гипотеза, что замедление процессов генерации и всасывания СМЖ способствует накоплению токсинов в мозге и в связи с этим — нейровоспалению и нейродегенеративным заболеваниям.  

СМЖ обмывает мозг, собирает и выводит накопившийся в мозге “мусор” (избыток нейротрансмиттеров, продукты окисления, гликированные протеины, бактерии и вирусы). 

Раньше считалось, что СМЖ двигается всегда в одном направлении, “от головы к хвосту”. Также считалось, что движение СМЖ от места генерации к месту всасывания обеспечивается ритмической пульсацией артерий; меньшее влияние оказывает ритм дыхания, поза, уровень физической активности человека и время суток.  

Всасывание СМЖ обратно в кровоток происходит в разных точках центральной нервной системы, в венозных синусах. Ворсинчатые выросты паутинной оболочки просунуты сквозь твердую оболочку (dura mater) в просвет венозных синусов, и там за счет разницы давления происходит всасывание СМЖ обратно в кровоток. 

Дренаж СМЖ может происходить в лимфатическую систему через носовую решетчатую кость и у корешков спинномозговых нервов.  

ВОЛНЫ ВО ВРЕМЯ МЕДЛЕННОГО СНА

В 2019 г. Лаура Льюис и ее коллеги опубликовали исследование (1), где рассказывается о том, как именно СМЖ во сне омывает мозг. Во время фазы медленного (глубокого) сна СМЖ двигается по мозгу большими медленными волнами — в областях, где доминируют медленные мозговые ритмы. Группы нейронов переставали активно передавать сигнал, в этих областях уменьшался приток крови, и в эти области вливалась СМЖ. 

ДРЕНАЖ ИЗ ГЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

Что мешает дренажу из глимфатической системы? Гиподинамия, обезвоживание, неправильное питание, воспаление и, главное, отсутствие или недостаточность восстанавливающего сна. Именно во время сна глимфатическая система работает наиболее активно.  

Что можно делать, чтобы глимфатическая система работала лучше?

— Пить достаточно воды 

— Спать 

— Активно двигаться 

— Оптимизировать функции митохондрий 

— Получать достаточно магния, антиоксидантов и хороших жиров 

— Восстанавливать нормальную проницаемость барьерных эпителиев 

— Заботиться о выведении токсинов из организма в целом 

Ужасно интересно это все и напрямую, как мне кажется, еще связано с медитацией, йогой, остеопатией, массажем и нейрообратной связью. 

(1) Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep

BY NINA E. FULTZ, GIORGIO BONMASSAR, KAWIN SETSOMPOP, ROBERT A. STICKGOLD, BRUCE R. ROSEN, JONATHAN R. POLIMENI, LAURA D. LEWIS

SCIENCE01 NOV 2019 : 628-631