Что может приводить к гипоксии тканей при синдроме хронической усталости (поствирусном синдроме)?

Похоже, я из Общества анонимных недышащих. “Привет, меня зовут Дарья, и я не дышу”. 

На самом деле, вчера выяснилось несколько удивительнейших вещей (хотя, в ретроспективе, весьма логичных). Но по порядку (лонгриииид). Это ход моих попыток понять про гипоксию тканей при СХУ. 

Надо было вчера мне за каким-то медицинским-самоисследовательским рожном дохнуть в трубочку, чтобы что-то там померить. А трубочка мне и говорит человеческим голосом: “Вы не дЫшите! Давайте дышИте!” И тут постиг меня инсайт, а потом целая цепочка (не без помощи статей из Пабмеда и друга с доступом к университетской библиотеке). 

Есть такая гипотеза (например, у того же д-ра Дэвида Белла, который шкалу интенсивности СХУ предложил), что основной механизм СХУ — это гипоксия тканей. И если, допустим, умная трубочка с человеческим голосом считает, что я для человека дышу недостаточно, то, скорее всего, та самая гипоксия тканей у меня и есть. 

(дальше воображаемый плакат с красноармейцем, грозно спрашивающим у зрителя: “А все ли в порядке с дыханием у тебя?”)

Я с детства по себе знала, что я не могу бежать длинную дистанцию, потому что не могу дышать. На то, чтобы дышать равномерно и достаточно интенсивно, у меня уходит столько сил и внимания, что сама оставшаяся физическая нагрузка не вызывает ровным счетом никакого удовольствия. Я могла очень быстро пробежать короткую дистанцию (до 100 метров), но все это время я не дышала. (…складывает в копилочку анамнеза гипотезу под названием “нарушение центральной автономной регуляции дыхания”). То есть, если я специально не уделяю дыханию внимание, я дышу поверхностно и нерегулярно. На ходьбу с разговорами хватает, но бежать? — увольте. 

С плаванием была та же ерунда. И проявлялось это в том, что у меня резко и интенсивно уставали и тяжелели мышцы (…здравствуй, лактоацидоз, связанный с неэффективным энергетическим метаболизмом в мышечных клетках). То есть типа легла на воду и лежать-то я на ней могу, но если я начинаю делать усилие, мне очень скоро нужно остановиться и “постоять” или “повисеть” на чем-то и перевести дыхание. “Скажите, где здесь дно?”

Один из самых мерзких симптомов СХУ — это невосстанавливающий сон, когда ты просыпаешься  без ощущения, что ты отдохнула, а, скорее, наоборот, будто ты ночью вагоны разгружала, и с утра тебе конкретно нехорошо несколько часов, нужно время на “прийти в себя”. Похоже, тут тоже гипоксия тканей сильно подгадила. Если я ночью не дышу в достаточной мере (хотя и сплю уже годами в пресловутой прон-позиции), моим митохондриям не хватает кислорода, чтобы осуществлять аэробный метаболизм (хоть-те на углеводах, хоть-те на жирах), и тогда остальная клетка говорит: “Ну, АТФ нужна, давайте мы как-нибудь сами, без митохондрий и без кислорода”. Про это д-р Сара Майхилл подробно пишет. Клетка, конечно, может генерировать АТФ и без кислорода и митохондрий, но медленно и неэффективно. При этом образуется молочная кислота, и образуется ее столько, что печень не справляется ее достаточно быстро нейтрализовать и преобразовывать. Причем на то, чтобы это с ней сделать, уходит втрое больше АТФ, чем было создано анаэробным способом. В итоге мы постоянно “в энергетических долгах” у организма. 

А теперь смотрите на эту красоту. Клетки были в гипоксии, и тут мы проснулись, ласточки, замахали крыльями, задышали, кислород пошел в клетки, и что мы имеем? Ишемию-реперфузию. Про это у д-ра Ли Ноу подробнее. В двух словах, митохондрии подорвались резко накрутить энергии с использованием долгожданного кислорода, и по ходу наделали просто огромное количество свободных радикалов, которые пошли фигачить по чему попало, окисляя это до невозможности использования. Потому что кислород-то есть, а вот разных переносчиков электронов в достаточном количестве не подогнали еще. 

(А если эти митохондрии еще и пострадали от вируса или сразу были не в лучшем виде, то они всегда много свободных радикалов производят. Особенно на высокоуглеводной диете.)

Вот мы в общих чертах увидели два “конца отрезка” дыхательного процесса (как он регулируется мозгом и как там внутри клетки чего). А посередине у нас “транспорт кислорода клетками крови”. Все уже прочитали, думаю, про проблему гипоксии тканей из-за образования микротромбов при нынешнем вирусе, и что антикоагулянты помогают сделать так, чтобы эритроциты все-таки могли пролезть в микрокапилляры и выполнить свою благородную миссию. Так что я не буду на этом останавливаться. 

Но тут, что называется, “следите за руками”: чтобы пролезть в микрокапилляр, эритроцит (двояковогнутый диск, круглый бублик-без-дырки) должен мочь принять овальную форму, “сплющиться”, иначе он просто не поместится туда. А у некоторых людей способность эритроцитов это делать просто нарушена. Эритроциты не сплющиваются и, “видя”, что не пролезут в микрокапилляр, просто туда не “идут”. Здравствуй, гипоксия тканей, еще раз. И как вы думаете, у кого способность эритроцитов к изменению формы в разы ниже, чем у здоровых людей? Правильно, у людей с СХУ. 

Окей, из легких кислород попадает в кровоток, там он присоединяется к гему гемоглобина в эритроцитах, “едет” на них, а там, где он нужен, отсоединяется от гема. В идеале. А что, если и тут у нас что-то засбоило? 

Знакомьтесь: метгемоглобин. Это окисленная (…свободными радикалами!) форма гемоглобина, которая вцепилась в кислород мертвой хваткой и не отдает его (…хоть он дерись (с)). Эритроциты с метгемоглобином — нерабочие, они ездят по кровеносной системе туда-сюда вообще без толку в плане транспорта кислорода. У здорового человека таких товарищей меньше 1%, их стараются восстановить до нормального гемоглобина, но если не удается, то метят и отправляют “в утиль” (на вторичную переработку) в печень (а также посылают запрос в костный мозг, чтобы новых хороших прислали уже). Если у человека больше 10% эритроцитов с метгемоглобином, это диагностируемое состояние метгемоглобинемия, которое необходимо лечить, и порой срочно. Кровь при этом ржаво-шоколадного цвета, а кожа и слизистые синие. Лечат это прокапыванием метиленового синего, потому что он ингибитор моноаминоксидазы (…как некоторые типы антидепрессантов, кстати). 

А у людей с СХУ “субклинический” уровень метгемоглобина. Еще не 10%, но значимо выше, чем у здорового человека. Эритроциты как бы есть, но их как бы и нет. 

Про метгемоглобин интересно еще и то, что он создается в результате воздействия разных химических агентов — лекарств (например, некоторых антибиотиков и средств, применяемых для анестезии), а также химикатов типа нитритов (нитраты под подозрением). В норме это окисленное состояние гемоглобина восстанавливается до нормального гемоглобина при помощи специального фермента, синтезируемого в печени и работающего в присутствии NADH. Если кого-то из них не хватает, метгемоглобин не восстанавливается. 

А если там еще есть какая-нибудь гемоглобинопатия (мутация в структуре белка гемоглобина, которая в здоровом состоянии не оказывает влияния, потому что если бы что-то было совсем серьезное, это бы было заметно еще в младенчестве), то тут, например, при поствирусном синдроме, оказывается сильно заметно, что гемоглобин-то у нас не особо эффективно работает. И снова печень подгружается необходимостью негодных “разобрать”, а костный мозг выдает незрелые клетки (какие успел вырастить, такие и выдает) (…складывает в копилочку анамнеза высокий билирубин и ретикулоцитоз). 

Еще бывает нарушенная кислотность крови, при которой газообмен с легкими происходит хуже. 

И это наверняка еще не все про дыхание, но то, что у меня есть на данный момент. 

Соответственно, нарушения дыхательного процесса, ведущие к гипоксии тканей, могут быть на любом уровне (или на всех). 

 ⁃ центральная автономная регуляция дыхания

 ⁃ газообмен между легкими и кровью (локальная регуляция дыхания)

 ⁃ газообмен между эритроцитами и тканями (способность эритроцитов менять форму)

 ⁃ способность гема принимать и отдавать кислород

 ⁃ переход к анаэробному метаболизму и сопутствующий лактоацидоз

В центре всей картины — окислительный стресс.

Зная это про себя как гипотезы, объясняющие один из вариантов “отчего мне так плохо”, что я могу попробовать делать на дому, чтобы себе помочь? Какие эксперименты на себе я могу поставить, на свой страх и риск?

 ⁃ поддержать митохондрии (перейти на метаболизм, использующий в качестве топлива в первую очередь жиры; добавить митопротектор таурин, коэнзим Q10) 

 ⁃ добавить антиоксиданты – витамины А, С и Е, глутатион, альфа-липоевую кислоту

 ⁃ витамины группы В (и магний с цинком как кофакторы), из витаминов группы В особое значение имеет в данном случае ниацин (В3), который служит прекурсором для NAD+ / NADH

 ⁃ получать из пищи достаточно триптофана и аспартата (они тоже нужны для  NAD+ / NADH) 

 ⁃ медитировать, постоянно уделяя внимание дыханию; делать плавные физические упражнения типа ци-гун и тай-цзи, чтобы тоже лучше дышать

у д-ра Майхилл был расчет дозировок витаминов для СХУ по весу пациента (мг/ мкг на кг), только у нее, увы, не кг, а фунты и стоуны, но я себе сделаю табличку с перерасчетом. А то не все ж стандартного для “взрослой” дозы веса 70 кг. 

Статьи, которые вдохновили меня:

Melamed, K.H., Santos, M., Oliveira, R.K.F. et al. Unexplained exertional intolerance associated with impaired systemic oxygen extraction. Eur J Appl Physiol 119, 2375–2389 (2019). https://doi.org/10.1007/s00421-019-04222-6

Richards RS, Roberts TK, McGregor NR, Dunstan RH, Butt HL. Blood parameters indicative of oxidative stress are associated with symptom expression in chronic fatigue syndrome. Redox Rep. 2000;5(1):35-41. doi: 10.1179/rer.2000.5.1.35. PMID: 10905542.

Saha et. al. (2019) Red blood cell deformability is diminished in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clinical Hemorheology and Microcirculation, vol. 71, no. 1, pp. 113-116, 2019. DOI: 10.3233/CH-180469

Почему может возникать сезонное аффективное расстройство (…и при чем тут дисфорический ПМС)?

Продолжила я копать статьи на тему сезонного аффективного расстройства (САР) и в итоге докопалась, но не до мышей, а до Амишей. Они не пользуются электричеством и вечерами сидят практически без света, так что на них замечательно изучать всяческую циркадианность и сезонность. 

И вот что я обнаружила (в статье 2020 г., см. 1). При прочих равных условиях, есть обратная корреляция между концентрацией в плазме крови адипонектина — и выраженностью симптомов САР. Чем адипонектина в плазме больше, тем выраженность симптомов САР меньше. Чем адипонектина в плазме меньше, тем выраженность симптомов САР больше. 

Вот это исключительно интересно. Адипонектин отвечает за то, чтобы клетки сохраняли чувствительность к инсулину (в противовес инсулинорезистентности) и за то, чтобы к стенкам сосудов ничего лишнего не липло (т.е. чтобы атеросклероз не развивался). Его снижение по сравнению с нормой используют как предиктор развития преддиабета и диабета.

Вот тут попалась мне еще одна интересная статья (2) с описанием клинического случая, когда женщину, больную САР и диабетом и получающую инсулин, стали лечить световой терапией от САР, и после сессий световой терапии она стала отъезжать в гипогликемию, т.е. инсулина после световой терапии стало требоваться меньше. Потом было проведено исследование, где было показано, что чем выше базовая инсулинорезистентность у больных диабетом, тем лучше им от депрессии помогает световая терапия (общий эффект, правда, довольно маленький, зато побочек нет) (3).

В принципе, логично. Если хочется сидеть и жрать сладкое, значит, что-то с инсулинорезистентностью подкачало. Но почему летом не подкачало, а зимой подкачало? 

Один из биологических механизмов этого, похоже, вот какой:

Когда темно, эпифиз в мозге синтезирует мелатонин, гормон сна. Помимо того, что он укладывает нас спать, он еще и снижает чувствительность к инсулину, что помогает поддерживать определенный уровень сахара в крови на протяжении сна. Утром, когда на меланопсиновые рецепторы в сетчатке глаза попадает яркий свет, продукция мелатонина останавливается. У некоторых людей, похоже, есть генетическая предрасположенность к тому, что этот механизм может сбоить при определенном сочетании условий (видимо, когда-то очень давно это была нормальная биологическая адаптация, чтобы зимой сидеть в берлоге, но потом в основном выжили те, кто мог делать зимой хотя бы что-то еще). 

И тогда того света, который мы имеем в утренние часы в осенне-зимнее время в средней полосе или более высоких широтах, не хватает, чтобы отключить синтез мелатонина, и его больше, чем нужно, поэтому мы продолжаем хотеть спать и жрать сладкое. А так как инсулинорезистентность от мелатонина повышается, в том числе, и в клетках мозга, там развивается воспаление и мы имеем психологические симптомы типа депрессии и когнитивных нарушений, а также “болезненное поведение” (усталость, подавленность, нежелание общаться и шевелиться). Плюс, т.к. механизм синтеза мелатонина из серотонина вовремя не останавливается, доступного серотонина оказывается меньше, и это тоже способствует развитию депрессивной симптоматики.

Но при чем тут дисфорический ПМС, скажете вы? Вернемся к адипонектину. Его бывает меньше, чем нужно, при бесплодии, в частности, при наличии поликистоза яичников (4). Чем выше уровень адипонектина, тем больше шансов, что приживутся эмбрионы, подсаженные в матку после ЭКО (5). Т.е. какой-то общий механизм у САР и поликистоза яичников есть (и хотя исследований нет, есть anecdotal evidence, что у женщин с поликистозом яичников САР встречается чаще, чем в среднем по выборке из генеральной совокупности (6)). Т.е. есть вероятность, что всякие проблемы с менструальным циклом, включая дисфорический ПМС, тоже связаны с тем, что не хватает адипонектина. 

“Чем повышать адипонектин”, – я прямо слышу вашу мысль ? Корейцы сделали обзор имеющихся исследований на разных выборках испытуемых (…и тут докопались, да, и до мышей). Но что известно про людей точно: 

Адипонектин повышается при 

 ⁃ голодании, в том числе интервальном (8; 9, тут опять про Рамадан);

⁃ снижении артериального давления, в том числе при помощи лекарств;

 ⁃ питье чая улун;

 ⁃ приеме омега-3;

 ⁃ силовых и кардио упражнениях (если кто бегает на длинные дистанции, тем вообще ура).

Крысам и мышам был еще полезен витамин В3. У них адипонектин повышается от витамина В3 (ниацина) и достаточного количества аминокислот (т.е. при отсутствии белкового голодания). В пище ниацин, что очень кстати для нас (из-за аминокислот), содержится преимущественно в белках животного происхождения. 

Соответственно, что мы можем свести воедино из этого всего.

Если у ваших родственников и у вас есть склонность к САР по описанному типу (т.к. САР бывает разное), имеет смысл переходить на рацион и образ жизни, направленный на профилактику диабета, даже если у вас как бы и нет никакого диабета. Хотя бы осенью-зимой. Низкоуглеводная противовоспалительная диета с достаточно большим содержанием хороших жиров и доступных белков (палео годится, если можно его себе позволить). Интервальное голодание. Чай улун ? Ходьба, физическая нагрузка (танцы под видео вполне хорошо идут, кстати), силовые упражнения (с эспандерами, например). Витамины группы В; омега-3 жирные кислоты. Яркий свет утром; если видите с утра в какой-то момент в окне солнце, выходите на солнце, т.к. оно дает гораздо большую освещенность, чем искусственное освещение. Или заведите лампу для световой терапии и включайте ее по утрам. Есть еще навороченный девайс, чтобы, пардон май френч, засветить себе в ухо. (Само собой, проверьте, нет ли у вас дефицита витамина Д, и если есть, доберите до вашей физиологической нормы.)

(1) Akram, Faisal & Gragnoli, Claudia & Raheja, Uttam & Snitker, Soren & Lowry, Christopher & Sterns-Yoder, Kelly & Hoisington, Andrew & Brenner, Lisa & Saunders, Erika & Stiller, John & Ryan, Kathleen & Rohan, Kelly & Mitchell, Braxton & Postolache, Teodor. (2020). Seasonal affective disorder and seasonal changes in weight and sleep duration are inversely associated with plasma adiponectin levels. Journal of Psychiatric Research. 122. 10.1016/j.jpsychires.2019.12.016. 

(2) Nieuwenhuis RF, Spooren PF, Tilanus JJ. Verminderde insulinebehoefte; een verrassend effect van lichttherapie bij insulineafhankelijke diabetes mellitus [Less need for insulin, a surprising effect of phototherapy in insulin-dependent diabetes mellitus]. Tijdschr Psychiatr. 2009;51(9):693-7. Dutch. PMID: 19760569.

(3) Brouwer, A., van Raalte, D. H., Diamant, M., Rutters, F., van Someren, E. J., Snoek, F. J., Beekman, A. T., & Bremmer, M. A. (2015). Light therapy for better mood and insulin sensitivity in patients with major depression and type 2 diabetes: a randomised, double-blind, parallel-arm trial. BMC psychiatry, 15, 169. https://doi.org/10.1186/s12888-015-0543-5

(4) Mirza, S. S., Shafique, K., Shaikh, A. R., Khan, N. A., & Anwar Qureshi, M. (2014). Association between circulating adiponectin levels and polycystic ovarian syndrome. Journal of ovarian research, 7, 18. https://doi.org/10.1186/1757-2215-7-18

(5) Nick A. Bersinger, Martin H. Birkhäuser & Dorothea M. Wunder (2006) Adiponectin as a marker of success in intracytoplasmic sperm injection/embryo transfer cycles, Gynecological Endocrinology, 22:9, 479-483, DOI: 10.1080/09537100600931316

(6) https: // pcosdiva. com/ 2012/ 11/ does-pcos-make-us-sad/ 

(7) Sewon Lee, Hyo-Bum Kwak Effects of interventions on adiponectin and adiponectin receptors. Journal of Exercise Rehabilitation 2014; 10(2): 60-68.

doi:https://doi.org/10.12965/jer.140104

(8) Cho Y, Hong N, Kim KW, Cho SJ, Lee M, Lee YH, Lee YH, Kang ES, Cha BS, Lee BW. The Effectiveness of Intermittent Fasting to Reduce Body Mass Index and Glucose Metabolism: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2019 Oct 9;8(10):1645. doi: 10.3390/jcm8101645. PMID: 31601019; PMCID: PMC6832593. 

(9) Feizollahzadeh, S., Rasuli, J., Kheirouri, S., & Alizadeh, M. (2014). Augmented plasma adiponectin after prolonged fasting during ramadan in men. Health promotion perspectives, 4(1), 77–81. https://doi.org/10.5681/hpp.2014.010