Tag: апоптоз

Как у людей с шизофренией и БАР обстоят дела с митохондриями?

В новый год с обнимку с митохондриями ? в смысле, я прочитала 9 статей про особенности (дис)функции митохондрий при биполярном расстройстве и шизофрении.

В двух словах: есть явные проблемы с митохондриями, которые возможно компенсировать, используя как психотропные препараты, так и (или) другие вмешательства, оптимизирующие функцию митохондрий. Мне кажется, это имеет отношение и к нынешнему вирусу, про который известно, что он выбирает своей мишенью митохондрии. 

Желающие погрызть гранит науки, добро пожаловать ? 

Что уже знала к моменту чтения:

 ⁃ пока не существует биомаркеров, которые бы могли помочь предсказать, какие лекарства помогут какому пациенту (подбор осуществляется методом проб и наблюдения за соотношением положительного результата и отрицательных побочных эффектов); было бы реально круто, если бы такие биомаркеры были; 

 ⁃ работа митохондрий, эффективное производство энергии, регуляция внутриклеточной концентрации кальция и подвижность митохондрий крайне важны для клеток мозга, потому что синаптогенез и обусловленная им нейропластичность — крайне энергоемкие процессы;

 ⁃ дизрегуляция концентрации кальция и дисфункция митохондрий взаимно обусловливают друг друга; 

 ⁃ выделение нейротрансмиттеров и их обратный захват — также энергоемкие процессы, и функция митохондрий влияет и на них;

 ⁃ чтобы образовывались синапсы и выделялись нейротрансмиттеры, нужно, чтобы митохондрии внутри клеток были достаточно подвижными; высокая концентрация кальция и АДФ в клетке снижает подвижность митохондрий;

 ⁃ неоптимальная работа митохондрий приводит к окислительному стрессу — свободные радикалы окисляют все, что им попадается (ДНК и РНК, липиды, белки);

 ⁃ большая часть свободных радикалов выделяется при работе первого комплекса (особенно при нехватке коэнзима Q10); для их нейтрализации нужно достаточное количество антиоксидантов, производимых преимущественно самой клеткой;

 ⁃ хроническое воспаление повышает проницаемость митохондриальных мембран для свободных радикалов;

 ⁃ гипоксия ведет к повышению выделения свободных радикалов митохондриями; 

 ⁃ выделение свободных радикалов митохондриями — “заразный” процесс, одни митохондрии могут индуцировать другие;

 ⁃ окисление липидов, составляющих миелиновые оболочки отростков нейронов, ведет к нарушениям электрической проводимости и проблемам с передачей нервных импульсов;

 ⁃ для того, чтобы синтезировать и собрать воедино белки, составляющие комплексы передачи электронов в митохондриальной мембране, требуется участие как митохондриальной ДНК, так и ядерной ДНК;

 ⁃ митохондрии могут сливаться друг с другом и разделяться на более мелкие; процессы слияния помогают повышать эффективность производства энергии, процессы деления помогают отбраковывать поврежденные участки митохондриальных мембран;

 ⁃ митохондрии, будучи поврежденными, производят массу воспалительных цитокинов;

 ⁃ митохондрии при определенных условиях запускают процесс клеточной смерти (апоптоза).

Что узнала, чего раньше не знала:

 ⁃ и у пациентов с шизофренией, и у пациентов с биполярным расстройством обнаруживаются митохондриальные дисфункции (много разных вариантов);

 ⁃ если сравнивать пациентов и здоровых людей, у пациентов обнаруживаются отклонения в нескольких параметрах, связанных с функциями митохондрий; включая малую способность потреблять кислород, увеличенную утечку протонов и изменение концентрации разных белков, регулирующих функции митохондрий и их взаимодействие с клеткой в целом; 

 ⁃ при этом те же проблемы с митохондриями у многих пациентов можно обнаружить в лейкоцитах, лимфоцитах и тромбоцитах, а не только в нейронах, что гораздо удобнее для исследований и выработки диагностических маркеров;

 ⁃ при шизофрении наблюдаются изменения в метаболизме некоторых участков мозга (там отличается концентрация глюкозы, креатинфосфата и АТФ, при этом есть корреляция между концентрацией этих веществ и выраженностью редуктивной симптоматики);

 ⁃ у пациентов с биполярным расстройством и шизофренией в мозге более высокая, чем у здоровых, концентрация молочной кислоты, что указывает на то, что процессы окислительного фосфорилирования у них неэффективны и клетки прибегают к гликолизу как способу производства энергии; 

 ⁃ наиболее заметны у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством нарушения работы первого комплекса передачи электронов (именно там образуется большая часть свободных радикалов); 

 ⁃ при этом у пациентов с биполярным расстройством нарушения работы первого комплекса достаточно типичны внутри группы (и связаны именно с нарушением передачи электронов), в то время как у пациентов с шизофренией нарушения работы первого комплекса самые разные;

 ⁃ у людей с митохондриальной дисфункцией как основным заболеванием, особенно с нарушением работы первого комплекса, достаточно часто наблюдаются симптомы, напоминающие психотические; 

 ⁃ в частности, биполярное расстройство возникает у них в 20 раз чаще, чем в выборке из генеральной совокупности; 

 ⁃ избыточная активность первого комплекса коррелирует с выраженностью продуктивной симптоматики при шизофрении; она заметно усиливается в острых состояниях;

 ⁃ митохондрии оказываются мишенью воздействия различных психотропных препаратов; некоторые препараты уменьшают количество потребляемого клеткой кислорода;

 ⁃ генетическая предрасположенность к биполярному расстройству и шизофрении может быть связана с мутациями в митохондриальной ДНК (что усиливает роль “наследования по материнской линии”); 

 ⁃ при этом наблюдается нарушение процессов слияния и разделения митохондрий у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством; 

 ⁃ циклическая природа биполярного расстройства может объясняться колебанием в эффективности работы митохондрий (при (гипо)мании митохондрии работают гораздо быстрее, в результате получается “очень много энергии” и “очень много нейротрансмиттеров”); в том числе, это может быть связано с тем, что у людей с биполярным расстройством митохондрии в целом меньше по размеру, чем у здоровых; 

 ⁃ длительный (несколько лет) прием психотропных препаратов нормализует большую часть функций митохондрий (за исключением утечки протонов, которая у пациентов продолжает быть выше, что свидетельствует о том, что есть распаренность между комплексами передачи электронов и АТФ-синтазой и нарушения поддержания оптимального мембранного потенциала);

 ⁃ при шизофрении обнаруживаются дефекты белка, отвечающего за транспорт митохондрий внутри клетки; кроме того, что это уменьшает их подвижность, это еще не дает митохондриям эффективно секвестрировать кальций и ведет к повышению концентрации кальция в цитозоле; 

 ⁃ психотропные препараты, применяемые при шизофрении и биполярном расстройстве, влияют на концентрацию кальция; 

 ⁃ в частности, литий блокирует некоторые кальциевые каналы;

 ⁃ литий вообще может оптимизировать функцию митохондрий, но важна концентрация (слишком высокая концентрация лития угнетает функцию митохондрий) и важна специфика имеющихся митохондриальных дисфункций; 

 ⁃ вальпроевая кислота помогает регулировать концентрацию кальция, но оказывает сильное влияние на клеточный метаболизм, в том числе, делая аэробное дыхание менее эффективным как при использовании глюкозы, так и при использовании кетоновых тел в качестве топлива; 

 ⁃ оптимизации функции митохондрий у людей с биполярным расстройством сопутствует удлинение теломер (т.е. это противостоит одному из факторов биологического старения);

 ⁃ есть разница в некоторых метаболических параметрах между пациентами с униполярной депрессией и пациентами в депрессивной фазе биполярного расстройства, и эти параметры могут использоваться для дифференциальной диагностики; один из этих параметров — уровень мочевой кислоты (у людей с биполярным расстройством он бывает выше); также было обнаружено, что у людей с биполярным расстройством повышена активность первого комплекса (см.выше), а у людей с униполярной депрессией — не повышена; активность второго комплекса у всех людей с депрессией снижена по сравнению со здоровыми (…отсюда возможная польза янтарной кислоты? – ДК.); активность четвертого комплекса существенно снижена у людей с биполярным расстройством по сравнению с людьми с депрессией и здоровыми; также у людей с биполярным расстройством существенно снижена активность фермента цитратсинтазы. 

Bar-Yosef, T., Hussein, W., Yitzhaki, O., Damri, O., Givon, L., Marom, C., Gurman, V., Levine, J., Bersudsky, Y., Agam, G., & Ben-Shachar, D. (2020). Mitochondrial function parameters as a tool for tailored drug treatment of an individual with psychosis: a proof of concept study. Scientific reports, 10(1), 12258. https://doi.org/10.1038/s41598-020-69207-4

Machado, A. K., Pan, A. Y., da Silva, T. M., Duong, A., & Andreazza, A. C. (2016). Upstream Pathways Controlling Mitochondrial Function in Major Psychosis: A Focus on Bipolar Disorder. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie, 61(8), 446–456. https://doi.org/10.1177/0706743716648297

Bergman, O., & Ben-Shachar, D. (2016). Mitochondrial Oxidative Phosphorylation System (OXPHOS) Deficits in Schizophrenia: Possible Interactions with Cellular Processes. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie, 61(8), 457–469. https://doi.org/10.1177/0706743716648290

Kato T. Neurobiological basis of bipolar disorder: Mitochondrial dysfunction hypothesis and beyond. Schizophr Res. 2017 Sep;187:62-66. doi: 10.1016/j.schres.2016.10.037. Epub 2016 Nov 10. PMID: 27839913.

M. ĽUPTÁK , J. HROUDOVÁ. Important Role of Mitochondria and the Effect of Mood Stabilizers on Mitochondrial Function.

Physiol. Res. 68 (Suppl. 1): S3-S15, 2019 

https://doi.org/10.33549/physiolres.934324

Cikánková T, Fišar Z, Hroudová J. In vitro effects of antidepressants and mood-stabilizing drugs on cell energy metabolism. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2020 May;393(5):797-811. doi: 10.1007/s00210-019-01791-3. Epub 2019 Dec 19. PMID: 31858154.

Lundberg, M., Millischer, V., Backlund, L., Martinsson, L., Stenvinkel, P., Sellgren, C. M., Lavebratt, C., & Schalling, M. (2020). Lithium and the Interplay Between Telomeres and Mitochondria in Bipolar Disorder. Frontiers in psychiatry, 11, 586083. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.586083

Zvěřová, M., Hroudová, J., Fišar, Z., Hansíková, H., Kališová, L., Kitzlerová, E., Lambertová, A., & Raboch, J. (2019). Disturbances of mitochondrial parameters to distinguish patients with depressive episode of bipolar disorder and major depressive disorder. Neuropsychiatric disease and treatment, 15, 233–240. https://doi.org/10.2147/NDT.S188964

О чем мы можем узнать из книги Ли Ноу “Эгоистичная митохондрия”?

Вторая книга про митохондрии, которую я нашла при поверхностном поиске, в русском переводе называется “Эгоистичная митохондрия” (…ну почему, почему эгоистичная?!!). Если переводить название с английского, не выпендриваясь, получится “Митохондрии и будущее медицины” (издана в 2018 г). 

Эта книга очень хороша для тех, кто не учил в школе или университете цитологию и основы молекулярной биологии (или учил, но подзабыл), кто готов погрызть гранит науки и кому интересно, что конкретно происходит в митохондриях при производстве энергии, регуляции “клеточного самоубийства” (апоптоза), при избытке свободных радикалов, при гипоксии, при неоптимальном питании, при различных заболеваниях и т.п. Если вы хотите разобраться, что такое метаболизм, как меняются процессы производства энергии при разном уровне физической нагрузки — в этой книге вы найдете для себя множество ответов (и вопросов, которые, возможно, не приходили вам в голову). 

Автор, доктор Ноу (…”обратите внимание, дети, это говорящая фамилия” ? (с) – Know) очень подробно и с понятными иллюстративными сравнениями рассказывает о сложных биологических механизмах. Он пересказывает основные идеи из книги Ника Лэйна “Энергия, секс, самоубийство: митохондрии и смысл жизни” (так, что, похоже, ее целиком можно после этого не читать :)). 

В том числе он рассказывает о митохондриальной гипотезе старения Э.Линана, объясняющей, почему люди одного хронологического возраста имеют разный биологический возраст. 

Во второй части книги автор рассказывает о роли и биологических механизмах дисфункции митохондрий в развитии таких заболеваний, как 

 ⁃ болезнь Альцгеймера

 ⁃ болезнь Паркинсона

 ⁃ депрессия

 ⁃ СДВГ

 ⁃ фибромиалгия, миалгический энцефаломиелит (поствирусный синдром) и синдром хронической усталости

 ⁃ диабет

В том числе, он пишет о биологических механизмах развития митохондриальной дисфункции как последствия приема различных лекарственных препаратов (таких, как барбитураты, аспирин, диклофенак, индометацин, парацетамол, кортикостероиды, тетрациклин, Ксанакс, диазепам (Валиум), литий, антидепрессанты, противосудорожные, нейролептики, химиотерапевтические препараты (в т.ч. доксорубицин), статины и секвестранты желчных кислот, лекарства от деменции (Такрин, Реминил), метформин, препараты от ВИЧ, лекарства от болезни Паркинсона). 

(это я дочитала до 212-й страницы; продолжение следует; очень любопытно, что д-р Ноу напишет не только про “кто виноват”, но и про “что делать”). 

Что говорит доктор Терри Валс о роли митохондрий в хронических заболеваниях?

“Нельзя вот просто так взять и” (с) за один день раскрыть тему митохондрий ? Поэтому я на ней некоторое время неторопливо потопчусь. Сегодня расскажу немного про доктора Терри Валс.

Помните, мы с вами несколько недель назад обсуждали, какие есть идеи, “от чего все болезни”, если рассматривать организм на разных уровнях, от молекулярного до политически-государственного и ценностно-смыслового? Там на молекулярном уровне была гипотеза, что “все болезни от” окислительного стресса, а на внутриклеточном, что “все болезни от” дисфункции митохондрий. 

Вообще некоторые авторы высказывают достаточно радикальную мысль, что в принципе “хроническая болезнь/старение” (состояние, противоположное здоровью/ оптимальному функционированию) — во многих частных случаях разных диагнозов имеет в своей основе общие биологические механизмы. А конкретный путь реализации этого механизма определяется тем, где в организме слабое звено, заданное сочетанием генетической предрасположенности и средовых условий. Я не имею мнения по поводу истинности этого высказывания, но я понимаю амбициозные попытки авторов найти, так сказать, отмычку, подходящую ко всем замкам. 

К чему я это? К тому, что с идеей о роли митохондрий в развитии разных заболеваний я познакомилась несколько лет тому назад, читая книгу доктора Терри Валс о ее протоколе нефармакологического лечения аутоиммунных заболеваний. Она пишет: “Дисфункция начинается на внутриклеточном уровне. Средовые условия (например, доступность питательных веществ) меняются так, что в каких-то областях организма митохондрии начинают функционировать неоптимально; они не только не производят достаточно энергии, они еще не подают больным и дисфункциональным клеткам сигнал “пора заканчивать”; еще они производят слишком много свободных радикалов и инициируют избыточный иммунный ответ. Когда не умирают дисфункциональные клетки, мы наблюдаем развитие дисфункции в тканях, органах и системах органов. Когда дело доходит до органов и систем, только на этом этапе медицина пытается сориентироваться и поставить диагноз. Но процесс начался гораздо раньше, и начался он с того, что митохондриям чего-то важного не хватило”. 

Сама доктор Валс пришла к этому выводу, пытаясь разобраться, как она может вылечить себя от рассеянного склероза. У нее была вторичная прогрессирующая форма РС, и как хороший аллопатический врач, она принимала фармакологическую терапию, но, к сожалению, ей не помогало. Она была вынуждена перемещаться в моторизованной наклонной инвалидной коляске. Тогда она решила поставить над собой клинический эксперимент и составила для себя рацион лечебного питания, физиотерапии и работы с психологическими состояниями. Если все началось с того, что митохондриям чего-то важного не хватило, то надо попробовать им это дать в достаточном количестве. Тогда они выйдут из “режима экономии”, произведут новые митохондрии и избавятся от старых и дисфункциональных; соответственно, в клетке станет больше доступной энергии, все прочие внутриклеточные системы смогут работать более свободно, наладятся регуляторные процессы. И как процесс болезни развивался от внутриклеточного уровня до уровня органов и тканей, так и процесс выздоровления будет развиваться аналогичным образом. (И скорость его будет зависеть, в целом, от того, насколько быстро обновляются клетки в тех или иных органах; например, в среднем мы получаем совершенно новую печень за 5 месяцев, а новую микроглию за 12.)

Ее идея была такова, что питательные вещества надо получать по возможности из еды, а не из капсул. Поэтому она рассчитала, сколько чего ей нужно есть. Через три месяца после начала эксперимента она ходила с палкой, через четыре — без палки, потом смогла ездить на велосипеде и верхом (… вот тут я офигеваю, потому что я знаю многих людей, у которых и без рассеянного склероза способность удерживать равновесие в седле лошади или велосипеда минимальна). 

Сейчас она проводит клинические исследования этого нутрициологического протокола.

Вот видео выступления доктора Валс на TEDx, потому что, мне кажется, интересно посмотреть на человека, который сумел неплохо поработать мозгом даже тогда, когда в мозге шла активная демиелинизация. 

Какие средовые факторы возникновения аутоиммунных заболеваний выделяются в функциональной медицине?

…Врач мог_ла вам сказать, что аутоиммунные заболевания обусловлены генетически, и сделать с этим ничего нельзя — вот так неудачно карты легли, придется играть свою партию с тем, что есть. Но тут есть вот какой важный момент: да, существует генетическая предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, но она, как показали близнецовые исследования, отвечает за 30% вероятности их возникновения. На 70% возникновение аутоиммунных заболеваний обусловлено факторами среды — а на них мы так или иначе можем повлиять и что-то изменить. Можно представить себе, что аутоиммунность — это такая бочка. У людей, у которых есть генетическая предрасположенность, бочка сразу заполнена водой почти на треть. Тем, у кого генетической предрасположенности нет, достается пустая бочка. Дальше в бочку с разных сторон начинают лить воду. И когда (если) бочка переполняется, достаточно одной какой-то последней капли, чтобы вода хлынула наружу — в смысле, начались бы заметные симптомы какого-нибудь аутоиммунного заболевания. *

Соответственно, вопрос: откуда в бочку наливается вода? В функциональной медицине выделяются следующие средовые факторы, способствующие возникновению аутоиммунного процесса:

  1. соотношение омега-6 и омега-3 жирных кислот в рационе (если оно неоптимальное, то вырабатывается больше воспалительных цитокинов, чем противовоспалительных цитокинов);
  2. недостаточное количество антиоксидантов в рационе, ведущее к недостаточной нейтрализации свободных радикалов; свободные радикалы, в свою очередь, возникают в организме под воздействием всяческих стрессоров;
  3. слишком большое количество простых углеводов в пище, способствующее размножению патогенных бактерий и грибков в кишечнике; бактерии и грибки выделяют эндотоксины, всасывающиеся в кровь и увеличивающие токсическую нагрузку на организм;
  4. пищевые непереносимости, вызванные нарушением проницаемости кишечного эпителия: в силу воздействия эндотоксинов, а также в силу повышенной чувствительности к глютену, клетки кишечного эпителия “разбегаются”, и в образовавшиеся щели в кровоток и лимфу попадают недопереваренные макромолекулы, которые иммунная система начинает распознавать как “опасных врагов”; дальше вступает в силу механизм “молекулярной мимикрии”, и иммунные клетки начинают нападать на все похожие последовательности, где бы они их ни нашли (“полиция по фотороботу замела всех встреченных рыжих”);
  5. токсическая нагрузка, идущая из окружающей среды: тяжелые металлы и тысячи синтетических химических соединений, которых сто лет назад еще не было и которые присоединяются в клетках организма к рецепторам, предназначенным эволюцией, естественно, не для них, а для чего-то еще, в результате запускаются каскады реакций и сигналов, создающие путаницу; в результате никакие клетки не могут нормально работать, в том числе иммунные;
  6. уровень гормонов — в первую очередь кортизола, гормона хронического стресса, и многих других, в том числе половых; уровень гормонов во многом зависит от наличия в организме “строительных кирпичиков” для их синтеза (незаменимых жирных кислот, незаменимых и условно-незаменимых аминокислот, витаминов и  минералов); пищевые дефициты могут приводить к нарушению гормонального баланса — и массе последствий такого нарушения;
  7. пищевые дефициты и токсическая нагрузка могут приводить к дисфункции митохондрий, от чего в клетках (и в вас в целом) становится меньше энергии, и нарушаются процессы апоптоза (“правильной смерти”) неоптимально функционирующих клеток; иммунная система начинает помечать и эти клетки как “врагов”;
  8. присутствие в организме хронической инфекционной нагрузки (вирусной, бактериальной, грибковой или паразитарной); это может быть вирус Эпштейна-Барр (мононуклеоз), цитомегаловирус, вирус Коксаки, герпес, микоплазма, кандидоз и т.п. Так что если вы что-то не лечите, зубы, там, или что-то другое, отмахиваясь от этого,- не сифилис же, мол, вон, у кучи народу такие же проблемы, и живут же, — у этого могут быть пренеприятнейшие последствия. **

* Эту метафору я вычитала в книге Донны Джексон Наказавы “Аутоиммунная эпидемия» 

** Большая часть этой информации в удобном для чтения виде есть в книге доктора Терри Валс “Протокол доктора Валс» 

Только ли в нейротрансмиттерах дело, когда речь идет о депрессии?

Только ли в нейротрансмиттерах дело, когда речь идет о депрессии?

Какие еще гипотезы о биологических механизмах депрессии существуют? И, главное, что это значит для нас?

Вот несколько гипотез:

1. Моноаминовая гипотеза (эта уже упомянута выше). Если депрессия сопровождается разрегулированностью путей производства, метаболизма и всасывания серотонина, дофамина и норадреналина, то, возможно, для преодоления и профилактики депрессии нужно оптимизировать нейротрансмиттеры.  Вопрос, каким образом это можно сделать, помимо фармакологического. 

    2. Гомоцистеиновая гипотеза (у людей с депрессией уровень аминокислоты гомоцистеина в крови выше, чем у людей без депрессии, и чем старше человек, тем более заметна разница). Гомоцистеин токсичен для нейронов. Высокий уровень гомоцистеина бывает связан с нарушениями процессов метилирования, обусловленными полиморфизмами гена MTHFR. В таком случае рекомендуется прием активированных (метилированных) витаминов группы В. 

    3. Воспалительная гипотеза (у людей с депрессией количество воспалительных цитокинов больше, чем у людей без депрессии). В таком случае важно понять, что вызывает и поддерживает воспаление, и по возможности устранить его причину. 

    4. Гипотеза дисбактериоза (у людей с депрессией, по данным некоторых исследований, иной состав микробиома, по сравнению с людьми без депрессии, и это может создавать условия для хронического воспаления). Опираясь на эту гипотезу, одним из путей преодоления и профилактики депрессии будет являться движение в сторону восстановления оптимального микробиома.

    5. Гипотеза митохондриальной дисфункции (показана связь депрессии и нарушения внутриклеточного производства энергии). Соответственно, если опираться на эту гипотезу, то для преодоления и профилактики депрессии важно по возможности восстановить оптимальную работу митохондрий. 

ГОМОЦИСТЕИНОВАЯ ГИПОТЕЗА

Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, образующаяся в организме человека при метаболизме метионина. Уровень гомоцистеина может служить показателем функционального дефицита фолиевой кислоты и витамина В12. Также гомоцистеин получается при метаболизации дофамина. У пациентов, проходящих лечение от болезни Паркинсона препаратом L-dopa, уровень гомоцистеина в крови в среднем на 31% выше, чем у пациентов, не проходящих лечение этим препаратом.

Повышение уровня гомоцистеина обусловлено сочетанием различных генетических предрасположенностей и средовых факторов, из которых самую заметную роль играют дефицит витаминов В2 (рибофлавин), В6 (пиридоксин), В9 (фолиевая кислота) и В12 (кобаламин). Дефицит этих витаминов объясняет 67% дисперсии по уровню гомоцистеина. Другие факторы — это возраст, принадлежность к мужскому полу, а также полиморфизм генов, отвечающих за процессы метилирования. В случае аутоиммунных заболеваний показано наличие во многих случаях полиморфизма генов, отвечающих за процессы метилирования.

Повышенный уровень гомоцистеина является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе инфаркта, инсульта, микроинсульта, атеросклероза, тромбоза и васкулита), а также деменции (в т.ч. болезни Альцгеймера) и депрессии. При уровне гомоцистеина больше или равном 14 микромоль/ литр риск сердечно-сосудистых заболеваний вдвое выше, чем у людей, у которых уровень гомоцистеина ниже 14 микромоль/литр.

Гомоцистеин негативно влияет на функционирование клеток эндотелия (эпителия сосудов). Одним из следствий этого влияния оказывается повышенное артериальное давление.

Высокий уровень гомоцистеина пагубно влияет на желудочно-кишечный тракт, а также на здоровье костей.

В высоких концентрациях гомоцистеин токсичен для клеток нервной системы, в частности, для клеток черной субстанции, но не только. Он нарушает функционирование митохондрий, вызывает эксайтотоксичность и апоптоз (смерть) клеток, а также блокирует процессы нейрогенеза (генерации новых нервных клеток).

Опосредующим механизмом гомоцистеиновой токсичности является выделение свободных радикалов (особенно при сниженной защитной активности антиоксидантов).

На мышах было показано, что высокий уровень гомоцистеина приводит к снижению концентрации дофамина в дофаминэргических областях мозга. [5]

Повышенная концентрация гомоцистеина повышает вероятность депрессии на 26%.

У трети пациентов с депрессией наблюдается выраженный дефицит фолиевой кислоты (и, соответственно, повышенный уровень гомоцистеина). Эти пациенты хуже всего реагируют на терапию депрессии антидепрессантами. Поэтому важно проверять уровень гомоцистеина при начале терапии антидепрессантами. [4]

Показано, что адьювантные терапии , направленные на снижение уровня гомоцистеина ( в том числе высокодозные терапии метилированными витаминами В, а также использование бетаина (триметилглицина) в качестве дополнительного метильного донора), относительно эффективны для профилактики рецидивов некоторых сердечно-сосудистых заболеваний (но несколько менее эффективны, чем предсказывала теоретическая модель).

Показано, что депрессия, вместе с уровнем гомоцистеина, уменьшается при прочих равных условиях у пожилых людей, получавших дополнительный белок, витамины группы В и микронутриенты. [3]

У больных болезнью Паркинсона, при прочих равных условиях, бОльшая физическая нагрузка была связана с более низким уровнем гомоцистеина.

(1) Rogers JD, Sanchez-Saffon A, Frol AB, Diaz-Arrastia R. Elevated Plasma Homocysteine Levels in Patients Treated With Levodopa: Association With Vascular Disease. Arch Neurol. 2003;60(1):59–64. doi:https://doi.org/10.1001/archneur.60.1.59)

(2) Kevin L. Schalinske, Anne L. Smazal, Homocysteine Imbalance: a Pathological Metabolic Marker, Advances in Nutrition, Volume 3, Issue 6, November 2012, Pages 755–762, https://doi.org/10.3945/an.112.002758

(3) Salah Gariballa, Testing homocysteine-induced neurotransmitter deficiency, and depression of mood hypothesis in clinical practice, Age and Ageing, Volume 40, Issue 6, November 2011, Pages 702–705, https://doi.org/10.1093/ageing/afr086

(4) Bottiglieri T, Laundy M, Crellin R, et al Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2000;69:228-232.

(5) Nivedita Bhattacharjee, Rajib Paul, AnirudhaGiri, Anupom Borah. Chronic exposure of homocysteine in mice contributes to dopamine loss by enhancing oxidative stress in nigrostriatum and produces behavioral phenotypes of Parkinson’s disease. Biochemistry and Biophysics Reports, Volume 6, July 2016, Pages 47-53 https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2016.02.013

ГИПОТЕЗА МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Митохондриальная дисфункция проявляется в:

1. Нехватке энергии для обеспечения оптимальной жизнедеятельности клеток;
2. Избыточном производстве свободных радикалов;
3. Нарушении внутриклеточного баланса кальция (между цитозолем и митохондриями); избыточное накопление кальция запускает процессы апоптоза клеток.

Иногда митохондриальная дисфункция проявляется не только и не столько в сбоях молекулярных процессов внутри митохондрий, но и в том, что новых/ молодых митохондрий в принципе становится меньше, а жизненный цикл их растягивается, т.е. старые/ менее функциональные митохондрии не устраняются. Иногда митохондриальная дисфункция в нейронах проявляется в том, что они неравномерно распределяются внутри клетки (в теле нейронов их оказывается больше, чем в аксонах). В аксонах митохондрии перемещаются в те места, где будет образовываться синапс. В аксонах концентрация митохондрий примерно вдвое больше, чем в дендритах.

Нарушение митохондриальной функции бывает вызвано сочетанием генетической предрасположенности и средовых факторов, из которых главную роль играет хронический стресс. Важно отметить, что воздействие стресса на митохондриальную функцию связано с природой стресса и с его длительностью. Присутствие гормонов стресса в незначительном количестве является нейропротектором за счет оптимизации митохондриальной функции, тогда как высокие концентрации гормонов стресса нейротоксичны.

Важно также, что симптомы митохондриальной дисфункции могут проявляться при статистически нормальном количестве митохондрий, но при повышенном “спросе” на продукты их жизнедеятельности. Мозгу требуется примерно в 20 раз больше энергии, чем другим тканям организма (того же веса). Проведение нервного импульса, особенно для функции поддержания ритмов (пейсмейкера), требует больших энергетических затрат. Нейрон коры головного мозга в состоянии покоя потребляет до 4,7 миллиардов молекул АТФ в секунду.

Дофаминэргические нейроны особенно уязвимы по отношению к митохондриальным стрессорам.
У дофаминэргических нейронов огромное количество синапсов (например, один дофаминэргический нейрон из черной субстанции мозга крысы может устанавливать синаптические контакты с 75000 нейронов в полосатом теле, а самих синапсов может быть 245000). Дофаминэргические нейроны в черной субстанции человека еще масштабнее — каждый нейрон может образовывать до 2,4 миллиона синапсов, а суммарная длина отростков его аксона может составлять 4,5 метра. При этом эти аксоны не миелинизированы, так что там происходит потеря энергии при передаче импульса.

Митохондрии играют важную роль в процессах нейропластичности. Митохондриальная дисфункция ведет к нарушению нейропластичности. Митохондриальная дисфункция может играть роль в нарушениях процессов нейрогенеза в гиппокампе при депрессии. Показано, что у пациентов с депрессией уменьшается утилизация глюкозы в префронтальной коре, передней поясной (цингулярной) коре и в хвостатом ядре. (2)

Мозг — один из органов, наиболее уязвимых по отношению к воздействию свободных радикалов, производимых митохондриями. В мозге много ненасыщенных жиров, которые под воздействием свободных радикалов перекисно окисляются. Чем выше в крови уровень малондиальдегида (показателя перекисного окисления липидов), тем более выражены симптомы депрессии.

При депрессии уровень производства энергии АТФ меньше, количество свободных радикалов выше, процессы апоптоза развиваются быстрее. Есть данные, что у некоторых больных депрессией нарушены процессы окислительного фосфорилирования.
Было обнаружено, что у больных депрессией снижена продукция АТФ не только в мозге, но и в мышечной ткани, а также в моноцитах в крови.

Показано, что при депрессии наблюдается пагубный эффект свободных радикалов в префронтальной коре. Также показана сниженная активность антиоксидантов и ферментов-антиоксидантов у людей, больных депрессией. Один из эффектов антидепрессантов — восстановление нормального уровня антиоксидантов.

Длительный стресс и высокий уровень кортизола являются депрессогенными факторами. Под воздействием высокого уровня глюкокортикоидов (в первую очередь кортизола), а также воспалительных цитокинов (в первую очередь фактора некроза опухоли- альфа и интерлейкина-6) происходит нарушение функций митохондрий. Воспалительные цитокины запускают в клетках каскад процессов, приводящий к апоптозу.
Хронический стресс также приводит к снижению количества антиоксидантов (в первую очередь глутатиона).
Уровень воспалительных цитокинов, а также показатель антиоксидантной функции, в крови пациентов с диагнозом “депрессия” могут служить биомаркером их возможного ответа на терапию антидепрессантами (чем выше уровень воспалительных цитокинов и чем ниже показатель антиоксидантной функции, тем, с определенной вероятностью, хуже будет ответ на терапию).

НУТРИЦИОЛОГИЧЕСКИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА, РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Нутрициологические вмешательства для коррекции митохондриальной дисфункции включают в себя такие биодобавки, как креатин и коэнзим Q10, а также кетогенную диету.(1) Одним из направлений нутрициологического вмешательства при депрессии является дополнительное обеспечение организма антиоксидантами. (3)

У пациентов с депрессией, по сравнению со здоровыми людьми, снижен уровень витаминов А, С и Е в крови. Эксперимент с добавлением этих витаминов в рацион пациентов привел к снижению показателей депрессии по шкале HAM-D. Также хорошие результаты показало добавление в рацион антиоксиданта N-ацетилцистеина. Другие вещества, проходящие сейчас клинические исследования — это коэнзим Q10, куркумин и карнозин. (4)
На нутрициологической коррекции митохондриальной функции построен т.наз. “протокол д-ра Терри Валс”, проходящий сейчас различные клинические исследования.

(1) Haddad, D., & Nakamura, K. (2015). Understanding the susceptibility of dopamine neurons to mitochondrial stressors in Parkinson’s disease. FEBS letters, 589(24 Pt A), 3702–3713. doi:10.1016/j.febslet.2015.10.021

(2) Bansal, Y., & Kuhad, A. (2016). Mitochondrial Dysfunction in Depression. Current neuropharmacology, 14(6), 610–618. doi:10.2174/1570159×14666160229114755

(3) Allen, J., Romay-Tallon, R., Brymer, K. J., Caruncho, H. J., & Kalynchuk, L. E. (2018). Mitochondria and Mood: Mitochondrial Dysfunction as a Key Player in the Manifestation of Depression. Frontiers in neuroscience, 12, 386. doi:10.3389/fnins.2018.00386

(4) Caruso, G., Benatti, C., Blom, J.M.C., Caraci, F., Taschedda, F. (2019). The Many Faces of Mitochondrial Dysfunction in Depression: From Pathology to Treatment. Front. Pharmacol., 10 September 2019