воспаление – Заметки о психонейроэндокриноиммунологии

Может ли противовоспалительный препарат, используемый для лечения подагры, быть полезен для профилактики тяжелого течения ковида? (недавнее канадское исследование)

Сегодня маленькая заметка про исследования нынешнего вируса.

Когда стало понятно, что одна из самых опасных сторон ковида — это масштабный воспалительный каскад, он же “цитокиновый шторм”, а еще одна опасная сторона — это тромбоз, некоторые ученые наперебой стали писать письма в редакции научных журналов. Общее послание было “Колхицин! У нас же есть колхицин! Давайте попробуем колхицин!” (Я обратила внимание, потому что как раз когда-то пробовала колхицин, мне его прописывали при обострении подагры, вместе с пресловутым аллопуринолом. Обычно это противовоспалительное и противотромбозное так узко-специфично и прописывают, потому что у него бывают опасные побочные эффекты (но это бывает связано с дозировкой, взаимодействием с другими лекарствами, пресловутым соком грейпфрута и т.п.)).

Но вот в Канаде призыв “давайте попробуем колхицин!” был услышан, и они провели рандомизированное клиническое исследование, выложенное на MedRxIv позавчера (1) на людях, которые обращались к врачу с симптомами, “похожими на ковид”, и были оставлены “выздоравливать дома”. Больше четырех тысяч человек поучаствовало в исследовании (у большинства ковид был подтвержден ПЦР). Экспериментальная группа получала колхицин в безопасной дозировке в течение месяца, контрольная — плацебо. Смотрели, у скольких людей из каждой группы начнут развиваться осложнения, требующие госпитализации, интенсивной терапии и искусственной вентиляции легких.

Обнаружили, что в группе, получавшей плацебо, осложнения от ковида в целом возникли у 131 человека из 2253, а в группе, получавшей колхицин, у 104 из 2235. Госпитализация потребовалась 128 людям из группы плацебо и 101 человеку из колхициновой группы. Пневмония средней тяжести или тяжелая развилась у 92 человек из группы плацебо и у 63 из колхициновой группы. Искусственная вентиляция легких потребовалась 21 человеку из группы плацебо и 11 людям из колхициновой группы. В группе плацебо умерли 9 человек, в колхициновой — 5.

Легочная эмболия в колхициновой группе возникла в 11 случаях, в группе плацебо – в 2 случаях.

Единственное, что было достоверно в плане побочных эффектов приема колхицина — это проблемы ЖКТ и, в частности, понос. В колхициновой группе он случался вдвое чаще, чем в группе плацебо (в 13,7% случаев и в 7,3% случаев, соответственно).

Пока еще этот материал не получил рецензии и не может являться основой для рекомендаций в клинической практике. Ждем и наблюдаем.

(1) Efficacy of Colchicine in Non-Hospitalized Patients with COVID-19

Jean-Claude Tardif, Nadia Bouabdallaoui, Philippe L L’Allier, Daniel Gaudet, Binita Shah, Michael H Pillinger, Jose Lopez-Sendon, Protasio da Luz, Lucie Verret, Sylvia Audet, Jocelyn Dupuis, Andre Y Denault, Martin Pelletier, Philippe A Tessier, Sarah Samson, Denis Fortin, Jean-Daniel Tardif, David Busseuil, Elisabeth Goulet, Chantal Lacoste, Anick Dubois, Avni Y Joshi, David D Waters, Priscilla Hsue, Norman E Lepor, Frederic Lesage, Nicolas Sainturet, Eve Roy-Clavel, Zohar Bassevitch, Andreas Orfanos, Jean C Gregoire, Lambert Busque, Christian Lavallee, Pierre-Olivier Hetu, Jean-Sebastien Paquette, Sylvie Levesque, Marieve Cossette, Anna Nozza, Malorie Chabot-Blanchet, Marie-Pierre Dube, Marie-Claude Guertin, Guy Boivin

medRxiv 2021.01.26.21250494; doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.26.21250494

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.26.21250494v1.full.pdf

#этот_самый_вирус #воспаление #воспалительные_цитокины #колхицин

Похожи ли депрессивная фаза БАР и синдром хронической усталости?

Пока я перекапывала про биполярное расстройство (БАР), у меня возникла мысль: депрессивная фаза БАР чем-то похожа на синдром хронической усталости и миалгический энцефаломиелит (МЭ), или мне это только кажется?

Полезла рыть дальше, и нашла статью 2016 года.

Что пишут:

У людей с МЭ чаще, чем в генеральной совокупности, встречаются психические расстройства (в частности, расстройства настроения встречаются чуть ли не в четыре раза чаще). Из психических расстройств при МЭ чаще всего можно наблюдать депрессию (в 80% случаев) и тревожные расстройства (в 63,8% случаев). Хронический болевой синдром ухудшает прогноз лечения психических расстройств и снижает вероятность ремиссии. Взаимоотношения между расстройствами настроения и МЭ выходят за пределы традиционного понимания коморбидности, потому что известно, что хроническая боль и депрессия усугубляют друг друга.

Однако следует обратить внимание, что, возможно, упускается из вида частое со-присутствие МЭ и БАР. Вообще при БАР часто (примерно в каждом четвертом случае) есть хроническая боль. У людей с МЭ БАР встречается как минимум в пять раз чаще, чем в генеральной совокупности (по некоторым данным — в 25 раз чаще).

Похоже, там есть общие биологические механизмы. И если допустить, что депрессия при МЭ чаще является депрессивной фазой БАР (где гипомания “смазана” или принимается за “норму”, “наконец-то я хорошо себя чувствую и могу много всего переделать”), то ее лечение как униполярной депрессии может быть неадекватным (т.е. антидепрессанты, годные для лечения униполярной депрессии, могут выводить человека в смешанные состояния, когда элементы мании соприсутствуют с элементами депрессии, а это может усиливать риск самоповреждающего поведения, вплоть до летального исхода).

Показано, что среди людей с МЭ, у которых выявляются симптомы депрессии, примерно в трети случаев — это депрессивная фаза БАР, при этом у них симптомы депрессии более интенсивны, чем у людей с МЭ и униполярной депрессией.

Схожесть симптомов МЭ и депрессивной фазы БАР может объясняться сходными паттернами изменений в структурах ЦНС, отвечающих за восприятие боли и регуляцию эмоций, а также сходными особенностями нарушения чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, что может быть взаимосвязано с разрегулированностью функционирования как врожденного, так и клеточного иммунитета при МЭ и БАР. И в случае МЭ, и в случае БАР наблюдается хроническое воспаление и повышение уровня воспалительных цитокинов, нейровоспаление, метаболизм триптофана по кинурениновому пути (что ведет к снижению количества серотонина и мелатонина, и, соответственно, к нарушениям сна), нарушение функции митохондрий и высокий уровень окислительного стресса. При МЭ и в депрессивной фазе БАР наблюдается низкое, по сравнению с нормой, количество мозгового трофического фактора (BDNF). При МЭ часто наблюдается дефицит витамина D, при БАР его концентрация тоже часто отклоняется от нормы.

Bortolato B, Berk M, Maes M, McIntyre RS, Carvalho AF. Fibromyalgia and Bipolar Disorder: Emerging Epidemiological Associations and Shared Pathophysiology. Curr Mol Med. 2016;16(2):119-36. doi: 10.2174/1566524016666160126144027. PMID: 26812920.

https://www.eurekaselect.com/138786/article

Что еще известно о нейроиммунологии биполярного расстройства? Что такое кинурениновый путь метаболизма триптофана?

Сегодня читала три статьи про нейроиммунологию биполярного расстройства, опубликованные в разных журналах в 2019-2020 году. Совершенно друг другу не противоречат ? (…было бы странно, если бы противоречили).

Вот основные тезисы.

При БАР выявляются:

⁃ дисфункция иммунной системы, в том числе повышенный уровень воспалительных цитокинов (как в маниакальной, так и в депрессивной фазе заболевания); чем выше уровень воспалительных цитокинов, тем хуже ответ на лечение нормотимиками при БАР и антидепрессантами при униполярной депрессии; (ну, что воспалительные цитокины вызывают депрессивные состояния, известно всем, у кого когда-либо что-то сильно воспалялось; а сейчас после знакомства с понятием “цитокинового шторма” это вообще мэйнстримное знание, насколько можно судить); но тут важен кинурениновый путь метаболизма триптофана, см.ниже;

⁃ повышенный уровень С-реактивного белка, особенно в маниакальной фазе;

⁃ повышенное количество лейкоцитов;

⁃ повышенное количество нейтрофилов;

⁃ гиперактивность Т-лимфоцитов;

⁃ постоянная или периодическая повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера, которая может быть вызвана избыточной активацией клеток глии;

⁃ нарушения миелинизации нейронов, связанные, вероятно, с нарушением активности олигодендроцитов;

⁃ значительное количество локусов метилирования ДНК (это один из механизмов того, как наша биография становится биологией (причем не только нашей, но и потомков));

⁃ окислительный стресс и митохондриальная дисфункция, в частности, нарушен процесс “отбраковки” поврежденных участков митохондрий;

⁃ недостаточность трофических факторов ЦНС, при этом выявляется характерный для БАР полиморфизм гена, отвечающего за мозговой трофический фактор (BDNF);

⁃ нарушение чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, избыточная секреция кортизола, уменьшение количества рецепторов к глюкокортикодам; при этом тут заметны колебания в зависимости от фазы болезни;

⁃ сбои/ сдвиги циркадианного ритма, связанные с нарушением секреции мелатонина; они, в свою очередь, способствуют “разбалансировке” иммунной системы и нарушению чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники;

⁃ в некоторых случаях БАР — избыточное количество жировой ткани (особенно в области живота), которое само по себе является источником воспалительных цитокинов; при этом и гиподинамия в депрессивной фазе, и нарушение регуляции голода/насыщения при избыточном количестве кортизола, и представления о том, что мозг питается только глюкозой, способствуют избыточному поступлению углеводов и тем самым накоплению жировой ткани;

⁃ ускорение биологического старения.

Отдельное внимание уделяется кинурениновому пути метаболизма триптофана. В присутствии воспалительных цитокинов активируется фермент индоламин-2,3-диоксигеназа, преобразующий триптофан не в серотонин, а в кинуренин. Количество кинуренина положительно коррелирует с интенсивностью симптомов депрессии (как униполярной, так и депрессивной фазы БАР).

Далее в клетках глии кинуренин превращается в астроцитах в кинуреновую кислоту, а в клетках микроглии — в гидроксикинуренин и хинолиновую кислоту (которые способствуют активации рецепторов в клеточной мембране, которые закачивают в клетку избыточное количество кальция. Из-за этого, в частности, в клетках мозга нарушается функция митохондрий, производится избыточное количество свободных радикалов и синтезируются воспалительные цитокины. Кинуреновая кислота в какой-то степени выступает как нейропротектор, но когда ее слишком много, это может сопровождаться психотическими симптомами.

Ну и, соответственно, когда триптофан преобразован в кинуренин, на синтез серотонина и далее мелатонина его не хватает. Но если просто добавить триптофана, толку мало, т.е. будет больше кинуренина.

Scaini G, Valvassori SS, Diaz AP, Lima CN, Benevenuto D, Fries GR, et al. Neurobiology of bipolar disorders: a review of genetic components, signaling pathways, biochemical changes, and neuroimaging findings. Braz J Psychiatry. 2020;42:536-551. http://dx.doi.org/10.1590/1516-4446-2019-0732

Benedetti, F., Aggio, V., Pratesi, M. L., Greco, G., & Furlan, R. (2020). Neuroinflammation in Bipolar Depression. Frontiers in psychiatry, 11, 71. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00071

Niu, Z., Yang, L., Wu, X., Zhu, Y., Chen, J., & Fang, Y. (2019). The Relationship Between Neuroimmunity and Bipolar Disorder: Mechanism and Translational Application. Neuroscience bulletin, 35(4), 595–607. https://doi.org/10.1007/s12264-019-00403-7

Как связаны нарушения сна и отклонения в структуре и функциях глии при биполярном расстройстве?

Сегодня читаю про сон и микроглию при биполярном расстройстве.

Что мне было уже известно:

⁃ при БАР заметно нарушен цикл сна/бодрствования, при этом в разных фазах болезни сна организму требуется разное количество; изменение количества требуемого сна может быть одним из первых “звоночков” подступающей смены фазы болезни;

⁃ чем больше проблем со сном, тем более выражены симптомы психических нарушений, в том числе депрессии, и тем меньше эффективность лечения;

⁃ нарушения циркадианного ритма связаны с “раскоординацией” внешних сигналов и внутренних процессов организма;

⁃ нарушения циркадианного ритма связаны с нарушением работы оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и аномальной секрецией кортизола;

⁃ нарушения сна связаны с повышенным уровнем воспалительных цитокинов (и это “порочный круг”);

⁃ при психических расстройствах есть проблемы не только с нейронами, но и с клетками глии;

⁃ гомеостаз сна регулируется накоплением аденозина в мозге во время бодрствования.

Что узнала нового:

⁃ нарушения сна наблюдаются в целом у 50% населения мира (…ого; “я такой не один, нас таких несколько”);

⁃ что полиморфизмы в одном из “циркадианных” генов (PER) связаны с одним из фенотипов БАР (и это как раз те люди, которым помогает литий);

⁃ для “жаворонков” характерен длинный аллель гена PER3 (PER 5/5), а для “сов” – короткий (PER 4/4);

⁃ у пациентов с БАР было показано, что нарушения циркадианного ритма связаны с повышением количества свободных радикалов (…привет, митохондрии!);

⁃ патология в структуре, метаболизме и функциях клеток глии особенно выражена при БАР и униполярной депрессии; их становится заметно меньше, чем у здоровых людей (в коре головного мозга и миндалине теряется до 20-40% клеток глии);

⁃ при БАР атрофируются и “замедляются” астроциты; снижается их плотность в коре и гиппокампе;

⁃ серьезные патологические изменения в астроцитах были выявлены при анализах ткани мозга людей с депрессией, которые покончили с собой;

⁃ на животных было показано, что изменения в количестве, структуре и функциях клеток глии могут быть вызваны хроническим и острым стрессом (в том числе по типу “неблагоприятного детского опыта”); в том числе механизмом этой атрофии может являться избыточное количество кортизола; а также нарушение метаболизма глютамата, ведущее к эксайтотоксичности;

⁃ черепно-мозговая травма приводит к аналогичным последствиям (атрофии глии и потере ее функций);

⁃ транскраниальная магнитная стимуляция, применяемая для лечения депрессии, воздействует преимущественно на астроциты;

⁃ литий и вальпроевая кислота снижают нейровоспаление, воздействуя на активацию астроцитов; они же и карбамазепин снижают эксайтотоксичность;

⁃ именно астроциты выделяют мозговой трофический фактор (BDNF);

⁃ именно астроциты выделяют аденозин.

В общем, авторы статьи подчеркивают, что важной мишенью лечения БАР должна быть глия.

#биполярное_расстройство #хронопсихиатрия #сон #нарушения_сна #микроглия #глия #астроциты #нейровоспаление

Steardo, L., Jr, de Filippis, R., Carbone, E. A., Segura-Garcia, C., Verkhratsky, A., & De Fazio, P. (2019). Sleep Disturbance in Bipolar Disorder: Neuroglia and Circadian Rhythms. Frontiers in psychiatry, 10, 501. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00501

Как у людей с шизофренией и БАР обстоят дела с митохондриями?

В новый год с обнимку с митохондриями ? в смысле, я прочитала 9 статей про особенности (дис)функции митохондрий при биполярном расстройстве и шизофрении.

В двух словах: есть явные проблемы с митохондриями, которые возможно компенсировать, используя как психотропные препараты, так и (или) другие вмешательства, оптимизирующие функцию митохондрий. Мне кажется, это имеет отношение и к нынешнему вирусу, про который известно, что он выбирает своей мишенью митохондрии.

Желающие погрызть гранит науки, добро пожаловать ?

Что уже знала к моменту чтения:

⁃ пока не существует биомаркеров, которые бы могли помочь предсказать, какие лекарства помогут какому пациенту (подбор осуществляется методом проб и наблюдения за соотношением положительного результата и отрицательных побочных эффектов); было бы реально круто, если бы такие биомаркеры были;

⁃ работа митохондрий, эффективное производство энергии, регуляция внутриклеточной концентрации кальция и подвижность митохондрий крайне важны для клеток мозга, потому что синаптогенез и обусловленная им нейропластичность — крайне энергоемкие процессы;

⁃ дизрегуляция концентрации кальция и дисфункция митохондрий взаимно обусловливают друг друга;

⁃ выделение нейротрансмиттеров и их обратный захват — также энергоемкие процессы, и функция митохондрий влияет и на них;

⁃ чтобы образовывались синапсы и выделялись нейротрансмиттеры, нужно, чтобы митохондрии внутри клеток были достаточно подвижными; высокая концентрация кальция и АДФ в клетке снижает подвижность митохондрий;

⁃ неоптимальная работа митохондрий приводит к окислительному стрессу — свободные радикалы окисляют все, что им попадается (ДНК и РНК, липиды, белки);

⁃ большая часть свободных радикалов выделяется при работе первого комплекса (особенно при нехватке коэнзима Q10); для их нейтрализации нужно достаточное количество антиоксидантов, производимых преимущественно самой клеткой;

⁃ хроническое воспаление повышает проницаемость митохондриальных мембран для свободных радикалов;

⁃ гипоксия ведет к повышению выделения свободных радикалов митохондриями;

⁃ выделение свободных радикалов митохондриями — “заразный” процесс, одни митохондрии могут индуцировать другие;

⁃ окисление липидов, составляющих миелиновые оболочки отростков нейронов, ведет к нарушениям электрической проводимости и проблемам с передачей нервных импульсов;

⁃ для того, чтобы синтезировать и собрать воедино белки, составляющие комплексы передачи электронов в митохондриальной мембране, требуется участие как митохондриальной ДНК, так и ядерной ДНК;

⁃ митохондрии могут сливаться друг с другом и разделяться на более мелкие; процессы слияния помогают повышать эффективность производства энергии, процессы деления помогают отбраковывать поврежденные участки митохондриальных мембран;

⁃ митохондрии, будучи поврежденными, производят массу воспалительных цитокинов;

⁃ митохондрии при определенных условиях запускают процесс клеточной смерти (апоптоза).

Что узнала, чего раньше не знала:

⁃ и у пациентов с шизофренией, и у пациентов с биполярным расстройством обнаруживаются митохондриальные дисфункции (много разных вариантов);

⁃ если сравнивать пациентов и здоровых людей, у пациентов обнаруживаются отклонения в нескольких параметрах, связанных с функциями митохондрий; включая малую способность потреблять кислород, увеличенную утечку протонов и изменение концентрации разных белков, регулирующих функции митохондрий и их взаимодействие с клеткой в целом;

⁃ при этом те же проблемы с митохондриями у многих пациентов можно обнаружить в лейкоцитах, лимфоцитах и тромбоцитах, а не только в нейронах, что гораздо удобнее для исследований и выработки диагностических маркеров;

⁃ при шизофрении наблюдаются изменения в метаболизме некоторых участков мозга (там отличается концентрация глюкозы, креатинфосфата и АТФ, при этом есть корреляция между концентрацией этих веществ и выраженностью редуктивной симптоматики);

⁃ у пациентов с биполярным расстройством и шизофренией в мозге более высокая, чем у здоровых, концентрация молочной кислоты, что указывает на то, что процессы окислительного фосфорилирования у них неэффективны и клетки прибегают к гликолизу как способу производства энергии;

⁃ наиболее заметны у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством нарушения работы первого комплекса передачи электронов (именно там образуется большая часть свободных радикалов);

⁃ при этом у пациентов с биполярным расстройством нарушения работы первого комплекса достаточно типичны внутри группы (и связаны именно с нарушением передачи электронов), в то время как у пациентов с шизофренией нарушения работы первого комплекса самые разные;

⁃ у людей с митохондриальной дисфункцией как основным заболеванием, особенно с нарушением работы первого комплекса, достаточно часто наблюдаются симптомы, напоминающие психотические;

⁃ в частности, биполярное расстройство возникает у них в 20 раз чаще, чем в выборке из генеральной совокупности;

⁃ избыточная активность первого комплекса коррелирует с выраженностью продуктивной симптоматики при шизофрении; она заметно усиливается в острых состояниях;

⁃ митохондрии оказываются мишенью воздействия различных психотропных препаратов; некоторые препараты уменьшают количество потребляемого клеткой кислорода;

⁃ генетическая предрасположенность к биполярному расстройству и шизофрении может быть связана с мутациями в митохондриальной ДНК (что усиливает роль “наследования по материнской линии”);

⁃ при этом наблюдается нарушение процессов слияния и разделения митохондрий у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством;

⁃ циклическая природа биполярного расстройства может объясняться колебанием в эффективности работы митохондрий (при (гипо)мании митохондрии работают гораздо быстрее, в результате получается “очень много энергии” и “очень много нейротрансмиттеров”); в том числе, это может быть связано с тем, что у людей с биполярным расстройством митохондрии в целом меньше по размеру, чем у здоровых;

⁃ длительный (несколько лет) прием психотропных препаратов нормализует большую часть функций митохондрий (за исключением утечки протонов, которая у пациентов продолжает быть выше, что свидетельствует о том, что есть распаренность между комплексами передачи электронов и АТФ-синтазой и нарушения поддержания оптимального мембранного потенциала);

⁃ при шизофрении обнаруживаются дефекты белка, отвечающего за транспорт митохондрий внутри клетки; кроме того, что это уменьшает их подвижность, это еще не дает митохондриям эффективно секвестрировать кальций и ведет к повышению концентрации кальция в цитозоле;

⁃ психотропные препараты, применяемые при шизофрении и биполярном расстройстве, влияют на концентрацию кальция;

⁃ в частности, литий блокирует некоторые кальциевые каналы;

⁃ литий вообще может оптимизировать функцию митохондрий, но важна концентрация (слишком высокая концентрация лития угнетает функцию митохондрий) и важна специфика имеющихся митохондриальных дисфункций;

⁃ вальпроевая кислота помогает регулировать концентрацию кальция, но оказывает сильное влияние на клеточный метаболизм, в том числе, делая аэробное дыхание менее эффективным как при использовании глюкозы, так и при использовании кетоновых тел в качестве топлива;

⁃ оптимизации функции митохондрий у людей с биполярным расстройством сопутствует удлинение теломер (т.е. это противостоит одному из факторов биологического старения);

⁃ есть разница в некоторых метаболических параметрах между пациентами с униполярной депрессией и пациентами в депрессивной фазе биполярного расстройства, и эти параметры могут использоваться для дифференциальной диагностики; один из этих параметров — уровень мочевой кислоты (у людей с биполярным расстройством он бывает выше); также было обнаружено, что у людей с биполярным расстройством повышена активность первого комплекса (см.выше), а у людей с униполярной депрессией — не повышена; активность второго комплекса у всех людей с депрессией снижена по сравнению со здоровыми (…отсюда возможная польза янтарной кислоты? – ДК.); активность четвертого комплекса существенно снижена у людей с биполярным расстройством по сравнению с людьми с депрессией и здоровыми; также у людей с биполярным расстройством существенно снижена активность фермента цитратсинтазы.

Bar-Yosef, T., Hussein, W., Yitzhaki, O., Damri, O., Givon, L., Marom, C., Gurman, V., Levine, J., Bersudsky, Y., Agam, G., & Ben-Shachar, D. (2020). Mitochondrial function parameters as a tool for tailored drug treatment of an individual with psychosis: a proof of concept study. Scientific reports, 10(1), 12258. https://doi.org/10.1038/s41598-020-69207-4

Machado, A. K., Pan, A. Y., da Silva, T. M., Duong, A., & Andreazza, A. C. (2016). Upstream Pathways Controlling Mitochondrial Function in Major Psychosis: A Focus on Bipolar Disorder. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie, 61(8), 446–456. https://doi.org/10.1177/0706743716648297

Bergman, O., & Ben-Shachar, D. (2016). Mitochondrial Oxidative Phosphorylation System (OXPHOS) Deficits in Schizophrenia: Possible Interactions with Cellular Processes. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie, 61(8), 457–469. https://doi.org/10.1177/0706743716648290

Kato T. Neurobiological basis of bipolar disorder: Mitochondrial dysfunction hypothesis and beyond. Schizophr Res. 2017 Sep;187:62-66. doi: 10.1016/j.schres.2016.10.037. Epub 2016 Nov 10. PMID: 27839913.

M. ĽUPTÁK , J. HROUDOVÁ. Important Role of Mitochondria and the Effect of Mood Stabilizers on Mitochondrial Function.

Physiol. Res. 68 (Suppl. 1): S3-S15, 2019

https://doi.org/10.33549/physiolres.934324

Cikánková T, Fišar Z, Hroudová J. In vitro effects of antidepressants and mood-stabilizing drugs on cell energy metabolism. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2020 May;393(5):797-811. doi: 10.1007/s00210-019-01791-3. Epub 2019 Dec 19. PMID: 31858154.

Lundberg, M., Millischer, V., Backlund, L., Martinsson, L., Stenvinkel, P., Sellgren, C. M., Lavebratt, C., & Schalling, M. (2020). Lithium and the Interplay Between Telomeres and Mitochondria in Bipolar Disorder. Frontiers in psychiatry, 11, 586083. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.586083

Zvěřová, M., Hroudová, J., Fišar, Z., Hansíková, H., Kališová, L., Kitzlerová, E., Lambertová, A., & Raboch, J. (2019). Disturbances of mitochondrial parameters to distinguish patients with depressive episode of bipolar disorder and major depressive disorder. Neuropsychiatric disease and treatment, 15, 233–240. https://doi.org/10.2147/NDT.S188964

Что пишет о питании при шизофрении и БАР Ума Найду?

А что нам пишет про шизофрению и БАР “женщина с говорящим именем” Ума Найду в книге про питание при психических расстройствах? Во-первых, она помещает их в одну главу, подчеркивая, что у шизофрении может быть больше выражена редуктивная симптоматика, чем продуктивная, и что при БАР может быть более или менее выражен психотический аспект, и порой однозначный четкий диагноз поставить крайне сложно.

Она подчеркивает, что можно выделить общие для шизофрении и БАР особенности организма, в первую очередь ее, конечно, интересует пищеварительная система. Эти общие характеристики — это:

⁃ нарушение проницаемости кишечного эпителия;

⁃ дисбактериоз;

⁃ нарушение стрессовой регуляции (снижение чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники);

⁃ хроническое воспаление и нейровоспаление (активация микроглии).

Само собой, человек с достаточно тяжелым психическим заболеванием, особенно в остром или подостром состоянии, не может как следует позаботиться о себе, в том числе о подходящей еде. Так что ее рекомендации тут ориентированы на тех, кто заботится о человеке с достаточно тяжелым психическим заболеванием. Она также подчеркивает, что еда взаимодействует с лекарствами, и важно учитывать, какие лекарства уже принимает человек.

Что людям с БАР и шизофренией лучше не есть, какой рацион для них не подходит? Не подходит

⁃ “стандартная западная/американская диета” (большое количество мучного и сладкого, много мяса и очень мало овощей)

⁃ в том числе глютен-содержащие продукты и пшеница в целом

⁃ слишком много кофеина (особенно в составе “энергетических напитков”)

⁃ слишком много рафинированного сахара

⁃ алкоголь

Что подходит:

⁃ кетогенная диета с ограниченным количеством белка и большим количеством некрахмалистых овощей (…и отслеживанием уровня мочевой кислоты, добавлю я).

⁃ безглютеновая диета (хотя бы попробовать и посмотреть, будет ли эффект; но тут важно понимать, что глютен часто прячется в самых неожиданных местах).

Добавки для БАР:

⁃ омега-3 жирные кислоты (в депрессивной фазе БАР)

⁃ N-ацетилцистеин как добавка помогает легче проживать (делает менее интенсивными) как маниакальные, так и депрессивные эпизоды.

⁃ дополнительные активные витамины В (особенно метилфолат) в депрессивной фазе; если пациент принимает вальпроевую кислоту, то фолиевая кислота помогает и при маниакальных фазах

⁃ магний

⁃ цинк (особенно в депрессивной фазе)

⁃ пробиотики

При шизофрении, в дополнение к тому, что уже перечислено, она рекомендует

⁃ альфа-липоевую кислоту

⁃ витамин С

⁃ L-теанин (лучше всего чай “без кофеина”)

⁃ мелатонин

Что важно учитывать, если у человека есть “биполярный радикал”: в таком случае важно менять рацион постепенно, а не резко, т.к. резкие изменения могут спровоцировать обострение.

Ума Найду отмечает, что, например, при наличии сопутствующей гипертонии и низкосолевой (или бессолевой) диеты повышается вторичное всасывание лития в почках, в результате у человека, принимающего соли лития как лекарство от БАР, может произойти литиевая интоксикация. Также Ума Найду предупреждает по поводу грейпфрутового сока и его воздействия на цитохромы в печени, а также по поводу взаимодействия аминокислоты тирамина и антидепрессантов-ингибиторов моноаминоксидазы.

Поэтому любые идеи по поводу изменения рациона и БАДов обязательно нужно обсудить с лечащим врачом.

Что известно о психонейроэндокриноиммунологии биполярного расстройства?

Вторая глава в книге “Вскрытие мозга. Нейробиология психических расстройств” посвящена биполярному расстройству.

Что пишут:

⁃ при БАР нарушен метаболизм в разных участках мозга;

⁃ наблюдаются различные клеточные и молекулярные изменения, которые могут влиять на нейронные связи (нейровоспаление, окислительный стресс, апоптоз, митохондриальная дисфункция и др.).

Пошла в Пабмед почитать, что пишут еще.

Воспроизведенные эпидемиологические исследования показали, что БАР часто оказывается коморбидно воспалительным заболеваниям, включая аутоиммунные заболевания, хронические инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и нарушения метаболизма.

У пациентов с БАР чаще, чем в генеральной совокупности, встречаются такие заболевания, как хронический колит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, синдром Гийена-Барре, аутоиммунный гепатит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, токсоплазмоз, герпес, цитомегаловирус, краснуха, подагра, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение, нарушения жирового обмена, гипертония, атеросклероз, сосудистые явления (инфаркт, инсульт).

При этом наличие хронических инфекций ухудшает когнитивные функции и прогноз развития заболевания. В частности, ученые из Тайваня (2) обнаружили, что хронический периодонтит повышает вероятность возникновения биполярного расстройства.

Присутствие подагры в качестве коморбидности указывает на нарушение обмена пуриновых оснований и накопление мочевой кислоты. В одном из исследований было показано, что такое лекарство от подагры, как аллопуринол, снижает выраженность маниакальных состояний при БАР.

Уровень воспалительных цитокинов у некоторых людей с БАР повышен, а во время заметных изменений настроения повышен еще сильнее, что указывает на нарушения работы врожденного иммунитета. Для некоторых пациентов с БАР полезным оказывается лечение противовоспалительными препаратами. Ждем лонгитюдных исследований, которые смогут показать, связана ли концентрация цитокинов со сменой фазы заболевания, и если да, то каким образом. Цитокины воздействуют на пути синтеза моноаминов-нейротрансмиттеров, поэтому воздействие на процесс воспаления – “выше по течению” биохимических процессов в организме, чем воздействие на сами моноамины. В частности, цитокины воздействуют на глютаматэргические системы мозга, что ведет к нарушению работы кальциевых каналов, повышению концентрации кальция в клетках мозга, эксайтотоксичности и нарушениям нейропластичности.

Дисфункция иммунной системы, воспалительные заболевания и БАР все могут взаимно влиять друг на друга. Современные исследования (3) обнаруживают, что одни и те же гены определяют как некоторые психические заболевания, так и расстройства иммунной системы.

У пациентов с БАР наблюдается повышенный уровень окислительного стресса и дефицит антиоксидантов, что указывает на митохондриальную дисфункцию.

Показано, что у пациентов с БАР нарушена регуляция секреции кортизола и часто присутствует повышенный уровень кортизола.

Существует гипотеза, что переход заболевания из одной фазы в другую может быть спровоцирован изменениями в кишечном микробиоме. Описан клинический случай, когда маниакальное состояние пациента было купировано приемом активированного угля.

вообще материалов по психонейроэндокриноиммунологии БАР довольно много, я пока их собираю и дальше буду рассказывать постепенно.

(1) Rosenblat, J. D., & McIntyre, R. S. (2017). Bipolar Disorder and Immune Dysfunction: Epidemiological Findings, Proposed Pathophysiology and Clinical Implications. Brain sciences, 7(11), 144. https://doi.org/10.3390/brainsci7110144

(2) Huang YK, Wang YH, Chang YC. Chronic Periodontitis Is Associated with the Risk of Bipolar Disorder: A Population-Based Cohort Study. Int J Environ Res Public Health. 2020 May 15;17(10):3466. doi: 10.3390/ijerph17103466. PMID: 32429260; PMCID: PMC7277490.

(3) Tylee DS, Sun J, Hess JL, Tahir MA, Sharma E, Malik R, Worrall BB, Levine AJ, Martinson JJ, Nejentsev S, Speed D, Fischer A, Mick E, Walker BR, Crawford A, Grant SFA, Polychronakos C, Bradfield JP, Sleiman PMA, Hakonarson H, Ellinghaus E, Elder JT, Tsoi LC, Trembath RC, Barker JN, Franke A, Dehghan A; 23 and Me Research Team; Inflammation Working Group of the CHARGE Consortium; METASTROKE Consortium of the International Stroke Genetics Consortium; Netherlands Twin Registry; neuroCHARGE Working Group; Obsessive Compulsive and Tourette Syndrome Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Faraone SV, Glatt SJ. Genetic correlations among psychiatric and immune-related phenotypes based on genome-wide association data. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018 Oct;177(7):641-657. doi: 10.1002/ajmg.b.32652. Epub 2018 Oct 16. PMID: 30325587; PMCID: PMC6230304.

Как могут выглядеть “карта исцеления” и “маршрут исцеления”?

Когда я читала книги Донны Джексон Наказавы и Бессела ван дер Колка, я думала о том, как собирается “карта исцеления”, на которой есть разные “станции”, и как у каждого из нас складывается свой индивидуальный “маршрут исцеления”. Здорово, когда книги выступают в качестве путеводителя, направляющего поиск, и эти книги были для меня в 2017-2018 году как раз именно такими путеводителями.

Если посмотреть на все эти книги (итого пять штук), там перечисляются вот такие “станции”:

1. Осознанность / практика внимательности, распознавание собственных состояний.

2. Возвращение в физиологическое “окно толерантности” к стрессу, в том числе через дыхательные и двигательные практики, например, йогу, ци-гун или тай-цзи-цюань, а также танец и динамические медитации, и через погружение в природу.

3. Сочувствие себе.

4. Психотерапия как опыт со-присутствия и принятия, ведущий к инсайтам и интеграции.

5. Психотерапевтические техники и подходы, направленные на улучшение внутренней коммуникации, снятие бремени длящегося страдания и избыточной ответственности, а также интеграцию диссоциированных воспоминаний (в том числе EMDR и IFS).

6. Телесная работа, целительные практики воздействия на тело, в том числе массаж и акупунктура.

7. Письменные практики, развитие осознанности и принятия себя через ведение дневника, написание автобиографических историй и истории семьи (в том числе отдельно выделяется методика Пеннебейкера для работы с эмоционально нагруженными воспоминаниями).

8. Практики воздействия на мозг для оптимизации его функционирования и улучшения нейропластичности (нейрообратная связь, транскраниальная магнитная стимуляция).

9. Практики творческого самовыражения.

10. Практики оптимизации физиологического функционирования, в том числе направленные на снижение уровня воспаления (настройка питания, уменьшение токсической нагрузки на организм).

11. Практики групповой со-настройки и взаимодействия (музыкальные импровизации, театр).

12. Дружба, включенность в сообщество, волонтерство.

13. Осмысленная деятельность, направленная на противостояние притеснению, воспроизводящему травмирующие ситуации в жизни людей, и способствующая восстановлению авторства жизни.

Что, как вам кажется, не вошло?

Очень любопытно, какие области у вас более освоены, а какие — в зоне ближайшего развития?

Какой эксперимент на себе решила провести Донна Джексон Наказава?

Пару дней назад я упоминала книгу Донны Джексон Наказавы “Лучшее новейшее лекарство”, и в комментах вчера всплыло кое-что, что побуждает меня рассказать о ней подробнее.

Это вторая книга Донны Джексон Наказавы из ее серии про аутоиммунные заболевания и синдром хронической усталости. Она начала ее писать после того, как какой-то вирус спровоцировал обострение синдрома Гийена-Барре, и она оказалась парализована (дважды) и в общей сложности год провела в постели. Тогда она написала “Аутоиммунную эпидемию” и разобралась с тем, как уменьшить количество химической токсической нагрузки в ее жизни и в жизни ее семьи, подобрала оптимальную для себя диету. Но этого оказалось недостаточно. Параллельно развивались и другие аутоиммунные заболевания, раз в несколько месяцев что-то обострялось, и она оказывалась в больнице. В те периоды, когда все было “почти нормально”, она справлялась с разными жизненными задачами, работала журналистом, заботилась о семье (у них с мужем двое детей), но радости в этом для нее не было. Хроническая боль, травмирующий опыт и ужас перед будущим украли у нее способность радоваться жизни.

Журналистская работа привела Донну Джексон Наказаву в область науки и практики, которая ее страшно заинтриговала. Это была психонейроэндокриноиммунология, или ПНЭИ. Если сильно упрощать, эта область связана с взаимным влиянием разума и тела. Как то, что происходит в наших клетках, в крови, в печени, в кишечнике, в мозге и т.п. влияет на то, как функционирует наш разум? На то, что мы чувствуем, на то, как принимаем решения? И наоборот: что происходит с нашим телом, с воспалительными процессами, с секрецией гормонов, восстановлением тканей и органов, если мы учимся определенным образом направлять внимание, осваиваем разные способы справляться со стрессом, преодолеваем пагубные последствия травматического опыта? Можем ли мы, занимаясь разными практиками антидепрессии, исцелить и соматические болезни? Или не исцелить, но хотя бы улучшить состояние? Можно ли, научившись новым навыкам саморегуляции, запустить позитивную цепную реакцию на соматическом уровне? Можем ли мы “перезагрузить мозг”, вывести его из колеи устоявшихся неконструктивных реакций на происходящие события?

Донне Джексон Наказаве стало интересно выяснить, как же это работает, и она решилась на эксперимент на себе. Вот как она описывает внутреннюю реальность своего опыта:

“…я понимаю, что целостность возможна. Даже мучаясь хронической болью, человек способен воспринимать красоту и чувствовать счастье. Но для того, чтобы подняться над физической реальностью, с которой я имею дело, требуется недюжинная сила воли и много энергии.

В моей голове как будто звучат одновременно две радиостанции.

“Канал Жизни” и “Канал Боли”. Отключить “канал Боли”, не слушать его вещание — это постоянная работа” (…) Он всегда тут. Стоит мне ослабить контроль, как он снова слышен на полной громкости”.

К врачу-специалисту по интегративной медицине Донна Джексон Наказава попала почти случайно — ее лечащий врач перевелся в другой город и оставил ей направление к доктору Анастасии Роулэнд-Сеймур.

Донна Джексон Наказава стала готовиться к визиту, составила список своих диагнозов и на семнадцатом пункте заплакала.

***

Можно ли, используя набор методов, влияющих одновременно на разум и на тело, изменить состояние мозга и изменить паттерны, способствующие воспалению, которые были запущены много лет назад? Однозначного ответа на этот вопрос нет. Но в большом количестве случаев бывают существенные изменения к лучшему. Тут невозможно заранее сказать, поможет или не поможет, нужно пробовать и смотреть.

Когда мы испытываем эмоциональное страдание, физическую боль, беспокойство и тревогу, эти состояния сопровождаются тем, что мозг секретирует вещества, которые вредят всему нашему организму на клеточном уровне. Чем сильнее стресс, который мы испытываем, тем хуже заживают раны и волдыри. Известно, что люди, которые чаще испытывают радость, реже умирают от болезней сердца.

Наиболее исследованные методы, влияющие на разум и тело — это медитация, йога, физическая нагрузка, пребывание на природе и иглоукалывание (* — как-то письменные практики тогда избежали внимания Донны Джексон Наказавы, а там исследований уже сотни; ждем очередную книгу!)

Чтобы у них получилось грамотное исследование индивидуального случая, доктор Роулэнд-Сеймур и Донна Джексон Наказава составили план:

1. Для начала — стартовый набор анализов крови и слюны и полный врачебный осмотр. Опросник интенсивности воспалительного процесса. Опросник радости (предложенный психологом Марлой Санзоне).

2. Потом Донна сосредоточится на освоении медитации осознанности, потом йоги и будет посещать сеансы иглоукалывания. Потому что все это достаточно хорошо исследовано, достаточно доступно людям с разными финансовыми возможностями. Медицинское страхование в США покрывает лечение иглоукалыванием.

3. В течение года она будет работать со специалистами, успешно применяющими эти методы в своей собственной жизни и в профессиональной практике.

4. Текущий протокол аллопатического лечения, диету и БАДы Донна менять никак не будет, за исключением случаев, если ей понадобится медицинская помощь в связи с обострениями или иными чрезвычайными ситуациями.

5. Донна будет вести дневник и записывать, как на нее влияют те практики, с которыми она будет экспериментировать. Все способы работы с собой должны достаточно легко вписываться в повседневную жизнь и не требовать радикального изменения образа жизни.

6. Через год Донна повторит все обследования, перечисленные в пункте 1.

Балл по опроснику воспаления у Наказавы получился 96 (при идеальном варианте — от 0 до 10).

Я нашла в интернете аналог того опросника воспаления, который она использовала, и перевела его на русский. Коллега сделала самосчитающуюся табличку, ссылка на нее в комментах (ее надо скачать, а уже потом заполнять, не пытайтесь сразу заполнить ее онлайн).

https://docs.google.com/spreadsheets/d/1gGSTUY2JsTN4rJkMnaKZXrkzr45EmHdBKf32v53SFX0/edit?usp=sharing

Как могут быть связаны гипоксия и симптомы аутоиммунных ревматоидных заболеваний ?

Сегодня у меня кучка мыслей и вопросов как следствие вчерашнего поста про гипоксию.

1. Хроническая усталость и утренняя мышечная скованность, а также более острые болезненные ощущения с утра — это симптомы многих воспалительных заболеваний, в том числе, аутоиммунных, и, в частности, ревматоидного артрита. Связано ли это с хронической гипоксией, в том числе, ухудшающейся ночью?

2. Очевидно, что если основная часть энергии у нас вырабатывается митохондриями в мышечной ткани, а суставы у нас болят так, что мы не двигаемся (и вообще при высоком уровне воспаления двигаться совсем не хочется), у нас происходит атрофия мышц (кахексия), от чего доступной энергии становится еще меньше, и симптомы хронической усталости усугубляются, от чего двигаться становится еще сложнее (в том числе дышать). Воронка ?

3. Раз идет атрофия мышц, она идет везде (хотя сердце, конечно, держится до последнего, и межреберные мышцы тоже, но достается и им). И это отдельный фактор, усугубляющий неэффективное дыхание при РА.

4. При воспалительном артрите могут быть поражены и суставы в грудной клетке, тогда дышать просто конкретно больно и легкие не расширяются; равно как и при воспалении позвоночника (при болезни Бехтерева/ анкилозирующем спондилите, например) похожая картина.

5. Глюкокортикоиды для снижения уровня воспаления также способствуют развитию кахексии. Обоюдоострое лекарство.

6. Гипоксия мозга активирует микроглию и вызывает нейровоспаление (проявляющееся, в частности, как “туман в голове”, когнитивные и аффективные нарушения). Циркадианный ритм она тоже сбивает.

7. Гипоксия повышает болевую чувствительность при хронической боли (если вы, конечно, не непалец-шерпа или не тибетец какой-нибудь, привычный к высокогорной жизни). Повышенная болевая чувствительность делает более выраженными симптомы депрессии, а депрессия, в свою очередь, усугубляет болевую чувствительность. Тоже порочный круг.

8. Пока сердечная мышца еще не истощена, болевые ощущения повышают частоту сердечных сокращений, в результате кровь быстрее проходит по легочным капиллярам и не успевает насытиться кислородом.

9. Ну и тоже интересные цифры в исследовании, опубликованном в 2019 г.: взяли 800+ пациентов с ревматоидным артритом без выраженных нарушений дыхания. Наблюдали их два года. Потом посмотрели, как изменилась выраженность нарушений дыхания. За два года они появились у каждого восьмого пациента. *

10. Ну и основной вопрос, конечно, а как в современной ревматологии обходятся с этим вопросом, есть ли специальная поддержка процессов дыхания на разных уровнях, от центральной регуляции до клеточного дыхания? (вот д-р Валс как раз свой протокол для рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний во многом ориентирует на противостояние кахексии (посредством использования приборов для электрической стимуляции мышц) и улучшение клеточного дыхания (за счет обеспечения митохондрий необходимыми веществами для оптимальной работы)).

*Sparks, J. A., Doyle, T. J., He, X., Pan, B., Iannaccone, C., Frits, M. L., Dellaripa, P. F., Rosas, I. O., Lu, B., Weinblatt, M. E., Shadick, N. A., & Karlson, E. W. (2019). Incidence and predictors of dyspnea on exertion in a prospective cohort of patients with rheumatoid arthritis. ACR open rheumatology, 1(1), 4–15. https://doi.org/10.1002/acr2.1001