Может ли пищевой кетоз быть способом уменьшить нейровоспаление? (пересказ обзора исследований)

Вчера я нашла статью, в которой мне захотелось покопаться подробнее. Она опубликована в 2020 г. в журнале “Европейская психиатрия” (официальном журнале Европейской психиатрической ассоциации) и называется “Пищевой кетоз как вмешательство, способное уменьшить астроглиоз: перспективы лечения нейродегенеративных заболеваний и нейропсихиатрических синдромов”. 

Это большой обзор биологических механизмов воздействия пищевого кетоза на мозг (при подготовке обзора использованы 347 источников).

Что известно:

Пищевой кетоз достигается разными способами, в частности

 ⁃ добавлением в рацион среднецепочечных жирных кислот

 ⁃ добавлением в рацион кокосового масла

 ⁃ радикальным снижением количества углеводов

 ⁃ сужением “пищевого окна” и голоданием

 ⁃ кетогенная диета стимулирует мозговой трофический фактор (BDNF)

 ⁃ кетогенная диета часто помогает при эпилепсии (причем как детям, так и взрослым)

 ⁃ есть положительные результаты при применении кетогенной диеты на ранних стадиях деменции, в т.ч. при болезни Альцгеймера

 ⁃ есть указания на возможную пользу кетогенной диеты при болезни Паркинсона, шизофрении, биполярном расстройстве и расстройствах аутистического спектра

На пациентах с клинической депрессией (MDD) исследований нет, но авторы предполагают, что снижение уровня воспаления и повышение секреции BDNF за счет диеты будет иметь антидепрессивный эффект (по аналогии с механизмами работы антидепрессантов). 

Как именно работает пищевой кетоз в мозге:

 ⁃ Кетоновые тела представляют собой эффективно используемое топливо для клеток, в том числе для клеток мозга, что особенно важно, когда в клетках формируется инсулинорезистентность и нарушается метаболизм глюкозы (что показано при болезни Альцгеймера, БАС, болезни Паркинсона, хорее Хантингтона, шизофрении, биполярном расстройстве и депрессии).

 ⁃ Кетоновые тела синтезируются в печени и экспортируются во все органы, нуждающиеся в энергии. При повышении концентрации кетоновых тел в крови, они проходят через гематоэнцефалический барьер при помощи специальных транспортеров, синтезируемых клетками этого барьерного эпителия. При длительном пищевом кетозе синтез этих транспортеров увеличивается в 10 раз по сравнению с состоянием вне кетоза, и кетоновые тела составляют 60-70% источников энергии мозга. 

 ⁃ Пищевой кетоз снижает окислительный стресс, снижает воспаление и улучшает функции митохондрий. Эта триада симптомов нарушает нормальное взаимодействие между нейронами, астроцитами и клетками микроглии. Нарушение митохондриальной функции астроцитов и клеток микроглии особенно пагубно для здоровья мозга. 

 ⁃ Избыточное количество свободных радикалов в мозге индуцирует гиперреактивное дисфункциональное состояние астроцитов (астроглиоз). Именно развитие этого состояния является поворотным моментом, запускающим нейропсихиатрические синдромы и нейродегенеративные заболевания. Поэтому астроциты сейчас оказываются основной мишенью терапевтического воздействия.

 ⁃ При кетозе повышается количество АТФ в мозге, количество митохондрий и продуктивность митохондрий (как в нейронах, так и в клетках глии), снижается количество свободных радикалов и укрепляется защита клеток эндогенными антиоксидантами (и в астроцитах это происходит интенсивнее, чем в нейронах); снижается уровень нейровоспаления; лучше поддерживается гомеостаз мозга.

В понятии “гомеостаз мозга” выделяются четыре уровня:

 ⁃ метаболический гомеостаз (формирование контактов между сосудами (кровеносными и лимфатическими) и клетками ЦНС; функционирование гематоэнцефалического барьера; регуляция кровотока и снабжения мозга кислородом; метаболическая поддержка нейронов);

 ⁃ нейронно-сетевой гомеостаз (развитие нейронных сетей и цепей; синаптическая пластичность; синаптогенез; обрезка ненужных синапсов);

 ⁃ молекулярный гомеостаз (вода, калий, кальций, аденозин, нейротрансмиттеры (в первую очередь глютамат и ГАМК));

 ⁃ системный гомеостаз (сон/бодрствование; оценка состояния системы рецепторами к CO2, pH, Na+, глюкозе).

Астроглиоз — гиперреактивное состояние астроцитов, развивающееся в ответ на даже небольшие отклонения биохимических характеристик мозга от гомеостаза. В частности, астроглиоз провоцируется воспалительными цитокинами, большим количеством свободных радикалов и липополисахаридами (элементами клеточной стенки патогенных бактерий, проникающими в кровоток из кишечника). При астроглиозе астроциты не могут полноценно выполнять свои функции (обеспечение нейронов кислородом и питательными веществами, поддержание гомеостаза ионов, “уборка” продуктов метаболизма). Наиболее пагубным является изменение структуры астроцитов (меньше “ножек”/ протрузий, которыми астроцит соприкасается с сосудами и с нейронами); также при астроглиозе повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера (что еще больше нарушает гомеостаз мозга), и нарушается работа цикла преобразования глютамата в глютамин (что умеют делать только астроциты; в результате возникает эксайтотоксичность из-за избытка глютамата в мозге). 

Кетоновые тела (а также антиоксиданты и полиненасыщенные жирные кислоты) нормализуют работу натрий-калиевых насосов в клеточных мембранах (базовый механизм транспорта веществ в клетку и из нее, а также поддержания разности потенциалов). 

Именно астроциты перерабатывают жирные кислоты в кетоновые тела, чтобы снабжать ими нейроны при малом поступлении глюкозы в мозг. Кетоновые тела ограничивают синтез глютамата в нейронах и астроцитах (это может еще происходить в результате изменения кишечного микробиома под воздействием кетогенной диеты). 

Изменение кишечного микробиома под воздействием кетогенной диеты влияет на количество эндогенных короткоцепочечных жирных кислот и на проницаемость кишечного эпителия (при снижении проницаемости кишечного эпителия уменьшается периферическое воспаление). Бета-гидроксибутират (наиболее часто встречающееся кетоновое тело) непосредственно оказывает противовоспалительное воздействие. 

Morris G, Maes M, Berk M, Carvalho AF, Puri BK (2020). Nutritional ketosis as an intervention to relieve astrogliosis: Possible therapeutic applications in the treatment of neurodegenerative and neuroprogressive disorders. European Psychiatry, 63(1), e8, 1–21 https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2019.13

Почему может быть важно в контексте ПНЭИ учитывать хронобиологию и циркадианные ритмы?

Как-то так получилось, что про циркадианные ритмы я знаю очень давно. Мой дядя подарил мне здоровенную научно-популярную книгу на эту тему (кажется, перевод с немецкого), когда ему стал известен мой интерес к биологии и надо было что-то мне подарить на День Рождения. Так как читаю я практически все, что мне хоть сколько-нибудь интересно (…на радость всем живым существам), я прочитала и ее тоже. Это был 1992 или 1993 год, книга была на русском, поэтому меня сильно удивляют авторы публикаций, которые говорят, что до 2017 года про циркадианные ритмы нигде практически ничего не было. Но то, что с тех пор появилось, дико интересно ?

Почему мне это интересно сейчас в контексте чтения всего, имеющего отношение к психонейроэндокриноиммунологии? 

Для меня это про поиск ответов на два вопроса.

Первый:

мы знаем, что то, ЧТО мы едим, влияет на то, как работает наш организм, включая мозг, и тем самым влияет на то, что происходит в психике,

и мы знаем, что то, КАК мы едим, тоже влияет на то, как все это переваривается и как мы себя при этом чувствуем (т.е. пытаемся ли мы есть в стрессе и засилье симпатической системы, а не в состоянии доминирования парасимпатической системы),

соответственно, тема циркадианных ритмов отвечает нам на вопрос: КОГДА мы это едим.

И второй вопрос, ответ на который меня интересует в теме циркадианных ритмов — это вопрос о детоксификации (см. вчерашнюю историю про пьяных рыбок). В пределе, хочется понимать про персонализированные нутрициологические протоколы, БАДы и прочее — в какое время суток что важно есть/принимать, чтобы лучше справляться со связыванием и выведением токсинов.

Я уже знаю про интервальное голодание и про анаболические и катаболические процессы в зависимости от времени суток, и про циркадианные ритмы уровня кортизола знаю довольно много в связи с болезнью моего ребенка (…это привет всем, кто меня не очень хорошо знает и сейчас собирался мне прийти и в комментах на пальцах объяснить), но мне интересно, что еще я найду, какие лайфхаки.

Например, вот в книге Умы Найду в главе про питание для людей со склонностью к обсессивно-компульсивному поведению (…это и у меня “на старуху бывает проруха”) написано, что существенная часть их проблем обусловлена конфликтом между процессами в мозге, в которых участвует глютамат, и процессами, в которых участвует ГАМК. И вот я думаю, если бы можно было, регулируя при помощи в первую очередь еды поступление/синтез этих веществ в разное время суток, развести по времени “пики” (например, утром-днем доминирует глютамат, вечером-ночью — ГАМК), то жизнь могла бы стать легче.

Буду искать и рыть дальше (вот сейчас сквозь эту призму читаю книжку Сачина Панды), и искать новые вопросы.