Что еще пишет доктор Белл о механизмах синдрома хронической усталости?

Дальше в книге про клеточную гипоксию и нейроиммунную усталость доктор Белл пишет про цитокиновый каскад. Сейчас это уже тоже знание, перешедшее в мэйнстрим благодаря ковиду, мне кажется (…как в той шутке про книжный магазин, что “книги про эпидемиологии мы переставили в раздел “Самопомощь””). 

Доктор Белл подчеркивает что паршиво мы себя чувствуем, болея, в существенной степени не из-за самой инфекции, а из-за иммунного ответа. Именно повышение концентрации воспалительных цитокинов ведет к снижению активности, слабости, плохому самочувствию, желанию изолироваться и “чтоб никто не трогал”, а также разным нарушениям настроения, внимания, памяти и мышления. 

При синдроме хронической усталости (СХУ) (в том числе, пост-инфекционном или поствирусном синдроме) что-то ломается в механизме остановки цитокинового каскада; при этом это может быть разное что-то у разных людей, обусловленное их специфической генетической предрасположенностью. 

Иллюстрируя роль цитокинов, доктор Белл рассказывает о синдроме хронической усталости, возникшем как побочный эффект интерфероновой терапии гепатита С у существенного количества испытуемых.

Ключевой вопрос этой монографии: Каким образом цитокиновый каскад преломляется сквозь “метаболическую призму”, порождая характерные симптомы СХУ (усталость, боль, изменения кровоснабжения органов)? Доктор Белл заявляет, что этой “метаболической призмой” является производство оксида азота NO в клетке, причем главным биологическим механизмом СХУ является нарушение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях (за счет которого мы в основном и производим энергию). 

Оксид азота NO постоянно производится в клетках, но существует крайне недолго. В первую очередь медицина обратила на него внимание в контексте сердечно-сосудистых заболеваний, т.к. он расширяет кровеносные сосуды, способствуя улучшению кровоснабжения, и модулирует активность тромбоцитов. Но вообще у него масса регуляторных функций. И главное, чтобы он присутствовал в правильной концентрации, не слишком мало и не слишком много.

Производится он из аминокислоты L-аргинина при помощи фермента – синтазы оксида азота (СОА). Ее есть четыре разных вида, в частности, индуцибельная СОА, которую индуцирует (запускает в дело) инфекция. Это делается для того, чтобы увеличился приток крови (и иммунных клеток, соответственно) к очагу инфекции; также при этом увеличивается проницаемость барьерных эпителиев, с той же целью. 

А при распаде оксида азота образуются свободные радикалы. 

Доктор Белл рассказывает о роли оксида азота в разворачивании механизмов септического шока при системной бактериальной инфекции. “Иногда кажется, — пишет доктор Белл, — что синдром хронической усталости похож на септический шок, только с меньшей интенсивностью и в замедленном темпе; в отличие от септического шока, СХУ редко представляет риск для жизни”.

Далее доктор Белл подробно рассматривает каждую группу симптомов СХУ. Сначала — проблемы с сосудами. В целом у людей с СХУ часто пониженное давление. Часто наблюдаются перепады давления при смене положения (если встать, начинает кружиться голова). При этом бывают “скачки” давления (доктор Белл предполагает, что это надпочечники пытаются компенсировать слишком сильное расширение сосудов из-за избытка NO. В частности, именно работой этого механизма он объясняет высокое диастолическое давление у людей с СХУ. 

Еще очень интересный факт, который приводит доктор Белл, связан с тем, что у людей с СХУ, по сравнению со здоровыми, уменьшен объем циркулирующей крови, причем бывает, что весьма значительно. Т.е. на обычных анализах крови количество эритроцитов и гемоглобина выглядит нормальным (на единицу объема взятой крови), но то, что общее количество эритроцитов и гемоглобина существенно ниже, чем у здорового человека, при этом не видно. Снижение абсолютного количества гемоглобина ограничивает количество кислорода, которое может быть доставлено клеткам. Снижение объема циркулирующей крови может объяснять симптомы головокружения и сердцебиения (тахикардии) при вертикальном положении тела, а также разнообразные головные боли у пациентов с СХУ (попытка организма компенсировать недостаточный объем циркулирующей крови сужением сосудов). 

Вторая группа симптомов — снижение порога чувствительности центральной нервной системы и нарушение способности модулировать порог чувствительности. В частности, это относится к болевой чувствительности. При СХУ “болит всё”, при этом структурные нарушения в том, что болит, не выявляются, и в силу этого часто эта боль считается “психогенной” и пациентов перенаправляют к психиатру. Доктор Белл говорит, что органический субстрат у этой боли имеется — во внутриклеточных нарушениях функционирования нейронов и в нарушении их взаимодействия с клетками глии. Также снижение порога чувствительности относится к слуху; люди с СХУ плохо переносят громкие звуки и шумовое загрязнение, им крайне необходима тишина (многие используют беруши и тому подобные средства). Нахождение в шумных помещениях с массой движущихся людей, где необходимо стоять/идти и постоянно внимательно следить за большим количеством входящей информации (метро, крупные торговые центры) — это худшая возможная обстановка для людей с СХУ. (Тут доктор Белл со своим неподражаемым ехидством добавляет: “Счастливого Рождества!”) 

Собственно про клеточную гипоксию и что с ней делать, доктор Белл объясняет очень коротко и “на пальцах”, потому что ему в 2007 году явно не хватало данных. Но с тех пор было опубликовано много исследований, которые многое проясняют, вполне в соответствии с общей направленностью идей доктора Белла. Книга доктора Майхилл, опубликованная в 2014 году, многое добавляет именно в контексте рассмотрения дисфункции митохондрий при СХУ. Нынешние исследования ковида и постковидного синдрома, думаю, смогут дать для понимания этих механизмов еще больше. 

Что думает доктор Белл о биологических механизмах развития синдрома хронической усталости (и, в частности, поствирусного синдрома)?

Книга доктора Дэвида Белла “Клеточная гипоксия и нейроиммунная усталость” тоже посвящена синдрому хронической усталости (СХУ) (и в частности, поствирусному синдрому). Она маленькая, но очень насыщенная. Я пока прочитала примерно половину.

Что в ней доктор Белл повторяет, в сравнении с предыдущей книгой:

  • при синдроме хронической усталости  (и поствирусном синдроме) не работает привычный медицинский подход “отписать пациента к врачу-специалисту в соответствии с наиболее выраженными симптомами”;
  • пациенты с этим симптомом часто оказываются маргинализованы и стигматизированы (…якобы они симулируют и хотят получить пенсию по инвалидности, тогда как все их проблемы “от головы”, – что, конечно, неправда);
  • СХУ может развиваться у людей с генетической предрасположенностью после того, как система доходит до предела своей аллостатической нагрузки и получает какой-то дополнительный триггер (чаще всего это инфекция, в первую очередь вирусная, но может быть и черепно-мозговая травма, и отравление тяжелыми металлами или пестицидами, и т.д. и т.п.).

Соответственно, что пока что я вычитала в этой книге нового, по сравнению с предыдущей:

  • Доктор Белл заявляет, что если биологический механизм проблемы не локализуется в дисфункции какого-то конкретного органа или системы органов, его надо искать на другом уровне (в данном случае, внутриклеточном). 
  • Он видит основную проблему при СХУ в нарушении производства энергии в клетках, то есть в работе митохондрий; при этом больше всего страдают те органы, которые более всего нуждаются в энергии. Процесс производства энергии очень сложен и нарушен может быть в любом месте, поэтому так трудно разработать простой анализ чего-нибудь одного, чтобы сразу стало все понятно. 
  • При этом важный аспект производства энергии — это достаточное обеспечение клеток кислородом. Поэтому доктор Белл постулирует в качестве важнейшего условия, нарушающего производство энергии в клетке, клеточную гипоксию (которая отличается от других видов гипоксии (помните, я писала про нарушения центральной регуляции дыхания, способность эритроцитов к деформации, а также метгемоглобин), но может присутствовать одновременно с любыми из них). 
  • Он формулирует гипотезу, что симптомы СХУ связаны с нарушениями функционирования иммунной системы (нарушением регуляции производства (и своевременной остановки производства) воспалительных цитокинов), а также с накоплением в клетках избыточного количества оксида азота (NO) и токсичных сопутствующих продуктов его производства. Именно это обуславливает три основные группы симптомов СХУ: (1) проблемы с кровеносными сосудами, проявляющиеся, в частности, в головокружениях и ортостатической постуральной тахикардии, (2) снижение порога чувствительности к разной сенсорной стимуляции, включая болевые ощущения; (3) усталость, бессилие. Также одним из побочных эффектов является нарушение свертываемости крови (по типу тромбоза). 
  • Проблемой чаще всего является не инфекция-триггер, а то, что вовремя не останавливается каскад производства воспалительных цитокинов. Доктор Белл цитирует исследование, в котором выраженность усталости коррелировала с концентрацией интерферона-гамма и фактора некроза опухоли-альфа. В каких-то случаях можно наблюдать ситуацию, когда инфекция была, организм ее устранил, а цитокиновый каскад продолжился уже независимо от инфекции; в каких-то случаях организм устранил инфекцию не полностью и продолжает с ней бороться, но не очень эффективно. Разница в том, что во втором случае будет иметь смысл бороться с инфекцией (вирусной, бактериальной и т.п.), а в первом от этого не будет эффекта. Доктор Белл настаивает на том, что тщательное обследование необходимо, если болезнь, вызванная инфекцией, не проходит за 3-4 недели. 
  • Он пишет о том, что синдром хронической усталости стараются дифференцировать от рассеянного склероза, т.к. они на вид могут быть похожи настолько, что трудно отличить одно от другого без исследований нарушений миелинизации. Нет ли тут общих механизмов и общих способов поддерживающей терапии, задумывается доктор Белл. (…И это напоминает мне о докторе Терри Валс с ее протоколом питания, электростимуляции, письменных практик и т.п. — ДК)

завтра продолжим.

Как у людей с шизофренией и БАР обстоят дела с митохондриями?

В новый год с обнимку с митохондриями 🙂 в смысле, я прочитала 9 статей про особенности (дис)функции митохондрий при биполярном расстройстве и шизофрении.

В двух словах: есть явные проблемы с митохондриями, которые возможно компенсировать, используя как психотропные препараты, так и (или) другие вмешательства, оптимизирующие функцию митохондрий. Мне кажется, это имеет отношение и к нынешнему вирусу, про который известно, что он выбирает своей мишенью митохондрии. 

Желающие погрызть гранит науки, добро пожаловать 🙂 

Что уже знала к моменту чтения:

 ⁃ пока не существует биомаркеров, которые бы могли помочь предсказать, какие лекарства помогут какому пациенту (подбор осуществляется методом проб и наблюдения за соотношением положительного результата и отрицательных побочных эффектов); было бы реально круто, если бы такие биомаркеры были; 

 ⁃ работа митохондрий, эффективное производство энергии, регуляция внутриклеточной концентрации кальция и подвижность митохондрий крайне важны для клеток мозга, потому что синаптогенез и обусловленная им нейропластичность — крайне энергоемкие процессы;

 ⁃ дизрегуляция концентрации кальция и дисфункция митохондрий взаимно обусловливают друг друга; 

 ⁃ выделение нейротрансмиттеров и их обратный захват — также энергоемкие процессы, и функция митохондрий влияет и на них;

 ⁃ чтобы образовывались синапсы и выделялись нейротрансмиттеры, нужно, чтобы митохондрии внутри клеток были достаточно подвижными; высокая концентрация кальция и АДФ в клетке снижает подвижность митохондрий;

 ⁃ неоптимальная работа митохондрий приводит к окислительному стрессу — свободные радикалы окисляют все, что им попадается (ДНК и РНК, липиды, белки);

 ⁃ большая часть свободных радикалов выделяется при работе первого комплекса (особенно при нехватке коэнзима Q10); для их нейтрализации нужно достаточное количество антиоксидантов, производимых преимущественно самой клеткой;

 ⁃ хроническое воспаление повышает проницаемость митохондриальных мембран для свободных радикалов;

 ⁃ гипоксия ведет к повышению выделения свободных радикалов митохондриями; 

 ⁃ выделение свободных радикалов митохондриями — “заразный” процесс, одни митохондрии могут индуцировать другие;

 ⁃ окисление липидов, составляющих миелиновые оболочки отростков нейронов, ведет к нарушениям электрической проводимости и проблемам с передачей нервных импульсов;

 ⁃ для того, чтобы синтезировать и собрать воедино белки, составляющие комплексы передачи электронов в митохондриальной мембране, требуется участие как митохондриальной ДНК, так и ядерной ДНК;

 ⁃ митохондрии могут сливаться друг с другом и разделяться на более мелкие; процессы слияния помогают повышать эффективность производства энергии, процессы деления помогают отбраковывать поврежденные участки митохондриальных мембран;

 ⁃ митохондрии, будучи поврежденными, производят массу воспалительных цитокинов;

 ⁃ митохондрии при определенных условиях запускают процесс клеточной смерти (апоптоза).

Что узнала, чего раньше не знала:

 ⁃ и у пациентов с шизофренией, и у пациентов с биполярным расстройством обнаруживаются митохондриальные дисфункции (много разных вариантов);

 ⁃ если сравнивать пациентов и здоровых людей, у пациентов обнаруживаются отклонения в нескольких параметрах, связанных с функциями митохондрий; включая малую способность потреблять кислород, увеличенную утечку протонов и изменение концентрации разных белков, регулирующих функции митохондрий и их взаимодействие с клеткой в целом; 

 ⁃ при этом те же проблемы с митохондриями у многих пациентов можно обнаружить в лейкоцитах, лимфоцитах и тромбоцитах, а не только в нейронах, что гораздо удобнее для исследований и выработки диагностических маркеров;

 ⁃ при шизофрении наблюдаются изменения в метаболизме некоторых участков мозга (там отличается концентрация глюкозы, креатинфосфата и АТФ, при этом есть корреляция между концентрацией этих веществ и выраженностью редуктивной симптоматики);

 ⁃ у пациентов с биполярным расстройством и шизофренией в мозге более высокая, чем у здоровых, концентрация молочной кислоты, что указывает на то, что процессы окислительного фосфорилирования у них неэффективны и клетки прибегают к гликолизу как способу производства энергии; 

 ⁃ наиболее заметны у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством нарушения работы первого комплекса передачи электронов (именно там образуется большая часть свободных радикалов); 

 ⁃ при этом у пациентов с биполярным расстройством нарушения работы первого комплекса достаточно типичны внутри группы (и связаны именно с нарушением передачи электронов), в то время как у пациентов с шизофренией нарушения работы первого комплекса самые разные;

 ⁃ у людей с митохондриальной дисфункцией как основным заболеванием, особенно с нарушением работы первого комплекса, достаточно часто наблюдаются симптомы, напоминающие психотические; 

 ⁃ в частности, биполярное расстройство возникает у них в 20 раз чаще, чем в выборке из генеральной совокупности; 

 ⁃ избыточная активность первого комплекса коррелирует с выраженностью продуктивной симптоматики при шизофрении; она заметно усиливается в острых состояниях;

 ⁃ митохондрии оказываются мишенью воздействия различных психотропных препаратов; некоторые препараты уменьшают количество потребляемого клеткой кислорода;

 ⁃ генетическая предрасположенность к биполярному расстройству и шизофрении может быть связана с мутациями в митохондриальной ДНК (что усиливает роль “наследования по материнской линии”); 

 ⁃ при этом наблюдается нарушение процессов слияния и разделения митохондрий у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством; 

 ⁃ циклическая природа биполярного расстройства может объясняться колебанием в эффективности работы митохондрий (при (гипо)мании митохондрии работают гораздо быстрее, в результате получается “очень много энергии” и “очень много нейротрансмиттеров”); в том числе, это может быть связано с тем, что у людей с биполярным расстройством митохондрии в целом меньше по размеру, чем у здоровых; 

 ⁃ длительный (несколько лет) прием психотропных препаратов нормализует большую часть функций митохондрий (за исключением утечки протонов, которая у пациентов продолжает быть выше, что свидетельствует о том, что есть распаренность между комплексами передачи электронов и АТФ-синтазой и нарушения поддержания оптимального мембранного потенциала);

 ⁃ при шизофрении обнаруживаются дефекты белка, отвечающего за транспорт митохондрий внутри клетки; кроме того, что это уменьшает их подвижность, это еще не дает митохондриям эффективно секвестрировать кальций и ведет к повышению концентрации кальция в цитозоле; 

 ⁃ психотропные препараты, применяемые при шизофрении и биполярном расстройстве, влияют на концентрацию кальция; 

 ⁃ в частности, литий блокирует некоторые кальциевые каналы;

 ⁃ литий вообще может оптимизировать функцию митохондрий, но важна концентрация (слишком высокая концентрация лития угнетает функцию митохондрий) и важна специфика имеющихся митохондриальных дисфункций; 

 ⁃ вальпроевая кислота помогает регулировать концентрацию кальция, но оказывает сильное влияние на клеточный метаболизм, в том числе, делая аэробное дыхание менее эффективным как при использовании глюкозы, так и при использовании кетоновых тел в качестве топлива; 

 ⁃ оптимизации функции митохондрий у людей с биполярным расстройством сопутствует удлинение теломер (т.е. это противостоит одному из факторов биологического старения);

 ⁃ есть разница в некоторых метаболических параметрах между пациентами с униполярной депрессией и пациентами в депрессивной фазе биполярного расстройства, и эти параметры могут использоваться для дифференциальной диагностики; один из этих параметров — уровень мочевой кислоты (у людей с биполярным расстройством он бывает выше); также было обнаружено, что у людей с биполярным расстройством повышена активность первого комплекса (см.выше), а у людей с униполярной депрессией — не повышена; активность второго комплекса у всех людей с депрессией снижена по сравнению со здоровыми (…отсюда возможная польза янтарной кислоты? – ДК.); активность четвертого комплекса существенно снижена у людей с биполярным расстройством по сравнению с людьми с депрессией и здоровыми; также у людей с биполярным расстройством существенно снижена активность фермента цитратсинтазы. 

Bar-Yosef, T., Hussein, W., Yitzhaki, O., Damri, O., Givon, L., Marom, C., Gurman, V., Levine, J., Bersudsky, Y., Agam, G., & Ben-Shachar, D. (2020). Mitochondrial function parameters as a tool for tailored drug treatment of an individual with psychosis: a proof of concept study. Scientific reports, 10(1), 12258. https://doi.org/10.1038/s41598-020-69207-4

Machado, A. K., Pan, A. Y., da Silva, T. M., Duong, A., & Andreazza, A. C. (2016). Upstream Pathways Controlling Mitochondrial Function in Major Psychosis: A Focus on Bipolar Disorder. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie, 61(8), 446–456. https://doi.org/10.1177/0706743716648297

Bergman, O., & Ben-Shachar, D. (2016). Mitochondrial Oxidative Phosphorylation System (OXPHOS) Deficits in Schizophrenia: Possible Interactions with Cellular Processes. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie, 61(8), 457–469. https://doi.org/10.1177/0706743716648290

Kato T. Neurobiological basis of bipolar disorder: Mitochondrial dysfunction hypothesis and beyond. Schizophr Res. 2017 Sep;187:62-66. doi: 10.1016/j.schres.2016.10.037. Epub 2016 Nov 10. PMID: 27839913.

M. ĽUPTÁK , J. HROUDOVÁ. Important Role of Mitochondria and the Effect of Mood Stabilizers on Mitochondrial Function.

Physiol. Res. 68 (Suppl. 1): S3-S15, 2019 

https://doi.org/10.33549/physiolres.934324

Cikánková T, Fišar Z, Hroudová J. In vitro effects of antidepressants and mood-stabilizing drugs on cell energy metabolism. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2020 May;393(5):797-811. doi: 10.1007/s00210-019-01791-3. Epub 2019 Dec 19. PMID: 31858154.

Lundberg, M., Millischer, V., Backlund, L., Martinsson, L., Stenvinkel, P., Sellgren, C. M., Lavebratt, C., & Schalling, M. (2020). Lithium and the Interplay Between Telomeres and Mitochondria in Bipolar Disorder. Frontiers in psychiatry, 11, 586083. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.586083

Zvěřová, M., Hroudová, J., Fišar, Z., Hansíková, H., Kališová, L., Kitzlerová, E., Lambertová, A., & Raboch, J. (2019). Disturbances of mitochondrial parameters to distinguish patients with depressive episode of bipolar disorder and major depressive disorder. Neuropsychiatric disease and treatment, 15, 233–240. https://doi.org/10.2147/NDT.S188964

Как могут быть связаны гипоксия и симптомы аутоиммунных ревматоидных заболеваний ?

Сегодня у меня кучка мыслей и вопросов как следствие вчерашнего поста про гипоксию.

1. Хроническая усталость и утренняя мышечная скованность, а также более острые болезненные ощущения с утра — это симптомы многих воспалительных заболеваний, в том числе, аутоиммунных, и, в частности, ревматоидного артрита. Связано ли это с хронической гипоксией, в том числе, ухудшающейся ночью?

2. Очевидно, что если основная часть энергии у нас вырабатывается митохондриями в мышечной ткани, а суставы у нас болят так, что мы не двигаемся (и вообще при высоком уровне воспаления двигаться совсем не хочется), у нас происходит атрофия мышц (кахексия), от чего доступной энергии становится еще меньше, и симптомы хронической усталости усугубляются, от чего двигаться становится еще сложнее (в том числе дышать). Воронка 🙁

3. Раз идет атрофия мышц, она идет везде (хотя сердце, конечно, держится до последнего, и межреберные мышцы тоже, но достается и им). И это отдельный фактор, усугубляющий неэффективное дыхание при РА.

4. При воспалительном артрите могут быть поражены и суставы в грудной клетке, тогда дышать просто конкретно больно и легкие не расширяются; равно как и при воспалении позвоночника (при болезни Бехтерева/ анкилозирующем спондилите, например) похожая картина.

5. Глюкокортикоиды для снижения уровня воспаления также способствуют развитию кахексии. Обоюдоострое лекарство.

6. Гипоксия мозга активирует микроглию и вызывает нейровоспаление (проявляющееся, в частности, как “туман в голове”, когнитивные и аффективные нарушения). Циркадианный ритм она тоже сбивает.

7. Гипоксия повышает болевую чувствительность при хронической боли (если вы, конечно, не непалец-шерпа или не тибетец какой-нибудь, привычный к высокогорной жизни). Повышенная болевая чувствительность делает более выраженными симптомы депрессии, а депрессия, в свою очередь, усугубляет болевую чувствительность. Тоже порочный круг.

8. Пока сердечная мышца еще не истощена, болевые ощущения повышают частоту сердечных сокращений, в результате кровь быстрее проходит по легочным капиллярам и не успевает насытиться кислородом.

9. Ну и тоже интересные цифры в исследовании, опубликованном в 2019 г.: взяли 800+ пациентов с ревматоидным артритом без выраженных нарушений дыхания. Наблюдали их два года. Потом посмотрели, как изменилась выраженность нарушений дыхания. За два года они появились у каждого восьмого пациента. *

10. Ну и основной вопрос, конечно, а как в современной ревматологии обходятся с этим вопросом, есть ли специальная поддержка процессов дыхания на разных уровнях, от центральной регуляции до клеточного дыхания? (вот д-р Валс как раз свой протокол для рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний во многом ориентирует на противостояние кахексии (посредством использования приборов для электрической стимуляции мышц) и улучшение клеточного дыхания (за счет обеспечения митохондрий необходимыми веществами для оптимальной работы)).

*Sparks, J. A., Doyle, T. J., He, X., Pan, B., Iannaccone, C., Frits, M. L., Dellaripa, P. F., Rosas, I. O., Lu, B., Weinblatt, M. E., Shadick, N. A., & Karlson, E. W. (2019). Incidence and predictors of dyspnea on exertion in a prospective cohort of patients with rheumatoid arthritis. ACR open rheumatology, 1(1), 4–15. https://doi.org/10.1002/acr2.1001

Что может приводить к гипоксии тканей при синдроме хронической усталости (поствирусном синдроме)?

Похоже, я из Общества анонимных недышащих. “Привет, меня зовут Дарья, и я не дышу”. 

На самом деле, вчера выяснилось несколько удивительнейших вещей (хотя, в ретроспективе, весьма логичных). Но по порядку (лонгриииид). Это ход моих попыток понять про гипоксию тканей при СХУ. 

Надо было вчера мне за каким-то медицинским-самоисследовательским рожном дохнуть в трубочку, чтобы что-то там померить. А трубочка мне и говорит человеческим голосом: “Вы не дЫшите! Давайте дышИте!” И тут постиг меня инсайт, а потом целая цепочка (не без помощи статей из Пабмеда и друга с доступом к университетской библиотеке). 

Есть такая гипотеза (например, у того же д-ра Дэвида Белла, который шкалу интенсивности СХУ предложил), что основной механизм СХУ — это гипоксия тканей. И если, допустим, умная трубочка с человеческим голосом считает, что я для человека дышу недостаточно, то, скорее всего, та самая гипоксия тканей у меня и есть. 

(дальше воображаемый плакат с красноармейцем, грозно спрашивающим у зрителя: “А все ли в порядке с дыханием у тебя?”)

Я с детства по себе знала, что я не могу бежать длинную дистанцию, потому что не могу дышать. На то, чтобы дышать равномерно и достаточно интенсивно, у меня уходит столько сил и внимания, что сама оставшаяся физическая нагрузка не вызывает ровным счетом никакого удовольствия. Я могла очень быстро пробежать короткую дистанцию (до 100 метров), но все это время я не дышала. (…складывает в копилочку анамнеза гипотезу под названием “нарушение центральной автономной регуляции дыхания”). То есть, если я специально не уделяю дыханию внимание, я дышу поверхностно и нерегулярно. На ходьбу с разговорами хватает, но бежать? — увольте. 

С плаванием была та же ерунда. И проявлялось это в том, что у меня резко и интенсивно уставали и тяжелели мышцы (…здравствуй, лактоацидоз, связанный с неэффективным энергетическим метаболизмом в мышечных клетках). То есть типа легла на воду и лежать-то я на ней могу, но если я начинаю делать усилие, мне очень скоро нужно остановиться и “постоять” или “повисеть” на чем-то и перевести дыхание. “Скажите, где здесь дно?”

Один из самых мерзких симптомов СХУ — это невосстанавливающий сон, когда ты просыпаешься  без ощущения, что ты отдохнула, а, скорее, наоборот, будто ты ночью вагоны разгружала, и с утра тебе конкретно нехорошо несколько часов, нужно время на “прийти в себя”. Похоже, тут тоже гипоксия тканей сильно подгадила. Если я ночью не дышу в достаточной мере (хотя и сплю уже годами в пресловутой прон-позиции), моим митохондриям не хватает кислорода, чтобы осуществлять аэробный метаболизм (хоть-те на углеводах, хоть-те на жирах), и тогда остальная клетка говорит: “Ну, АТФ нужна, давайте мы как-нибудь сами, без митохондрий и без кислорода”. Про это д-р Сара Майхилл подробно пишет. Клетка, конечно, может генерировать АТФ и без кислорода и митохондрий, но медленно и неэффективно. При этом образуется молочная кислота, и образуется ее столько, что печень не справляется ее достаточно быстро нейтрализовать и преобразовывать. Причем на то, чтобы это с ней сделать, уходит втрое больше АТФ, чем было создано анаэробным способом. В итоге мы постоянно “в энергетических долгах” у организма. 

А теперь смотрите на эту красоту. Клетки были в гипоксии, и тут мы проснулись, ласточки, замахали крыльями, задышали, кислород пошел в клетки, и что мы имеем? Ишемию-реперфузию. Про это у д-ра Ли Ноу подробнее. В двух словах, митохондрии подорвались резко накрутить энергии с использованием долгожданного кислорода, и по ходу наделали просто огромное количество свободных радикалов, которые пошли фигачить по чему попало, окисляя это до невозможности использования. Потому что кислород-то есть, а вот разных переносчиков электронов в достаточном количестве не подогнали еще. 

(А если эти митохондрии еще и пострадали от вируса или сразу были не в лучшем виде, то они всегда много свободных радикалов производят. Особенно на высокоуглеводной диете.)

Вот мы в общих чертах увидели два “конца отрезка” дыхательного процесса (как он регулируется мозгом и как там внутри клетки чего). А посередине у нас “транспорт кислорода клетками крови”. Все уже прочитали, думаю, про проблему гипоксии тканей из-за образования микротромбов при нынешнем вирусе, и что антикоагулянты помогают сделать так, чтобы эритроциты все-таки могли пролезть в микрокапилляры и выполнить свою благородную миссию. Так что я не буду на этом останавливаться. 

Но тут, что называется, “следите за руками”: чтобы пролезть в микрокапилляр, эритроцит (двояковогнутый диск, круглый бублик-без-дырки) должен мочь принять овальную форму, “сплющиться”, иначе он просто не поместится туда. А у некоторых людей способность эритроцитов это делать просто нарушена. Эритроциты не сплющиваются и, “видя”, что не пролезут в микрокапилляр, просто туда не “идут”. Здравствуй, гипоксия тканей, еще раз. И как вы думаете, у кого способность эритроцитов к изменению формы в разы ниже, чем у здоровых людей? Правильно, у людей с СХУ. 

Окей, из легких кислород попадает в кровоток, там он присоединяется к гему гемоглобина в эритроцитах, “едет” на них, а там, где он нужен, отсоединяется от гема. В идеале. А что, если и тут у нас что-то засбоило? 

Знакомьтесь: метгемоглобин. Это окисленная (…свободными радикалами!) форма гемоглобина, которая вцепилась в кислород мертвой хваткой и не отдает его (…хоть он дерись (с)). Эритроциты с метгемоглобином — нерабочие, они ездят по кровеносной системе туда-сюда вообще без толку в плане транспорта кислорода. У здорового человека таких товарищей меньше 1%, их стараются восстановить до нормального гемоглобина, но если не удается, то метят и отправляют “в утиль” (на вторичную переработку) в печень (а также посылают запрос в костный мозг, чтобы новых хороших прислали уже). Если у человека больше 10% эритроцитов с метгемоглобином, это диагностируемое состояние метгемоглобинемия, которое необходимо лечить, и порой срочно. Кровь при этом ржаво-шоколадного цвета, а кожа и слизистые синие. Лечат это прокапыванием метиленового синего, потому что он ингибитор моноаминоксидазы (…как некоторые типы антидепрессантов, кстати). 

А у людей с СХУ “субклинический” уровень метгемоглобина. Еще не 10%, но значимо выше, чем у здорового человека. Эритроциты как бы есть, но их как бы и нет. 

Про метгемоглобин интересно еще и то, что он создается в результате воздействия разных химических агентов — лекарств (например, некоторых антибиотиков и средств, применяемых для анестезии), а также химикатов типа нитритов (нитраты под подозрением). В норме это окисленное состояние гемоглобина восстанавливается до нормального гемоглобина при помощи специального фермента, синтезируемого в печени и работающего в присутствии NADH. Если кого-то из них не хватает, метгемоглобин не восстанавливается. 

А если там еще есть какая-нибудь гемоглобинопатия (мутация в структуре белка гемоглобина, которая в здоровом состоянии не оказывает влияния, потому что если бы что-то было совсем серьезное, это бы было заметно еще в младенчестве), то тут, например, при поствирусном синдроме, оказывается сильно заметно, что гемоглобин-то у нас не особо эффективно работает. И снова печень подгружается необходимостью негодных “разобрать”, а костный мозг выдает незрелые клетки (какие успел вырастить, такие и выдает) (…складывает в копилочку анамнеза высокий билирубин и ретикулоцитоз). 

Еще бывает нарушенная кислотность крови, при которой газообмен с легкими происходит хуже. 

И это наверняка еще не все про дыхание, но то, что у меня есть на данный момент. 

Соответственно, нарушения дыхательного процесса, ведущие к гипоксии тканей, могут быть на любом уровне (или на всех). 

 ⁃ центральная автономная регуляция дыхания

 ⁃ газообмен между легкими и кровью (локальная регуляция дыхания)

 ⁃ газообмен между эритроцитами и тканями (способность эритроцитов менять форму)

 ⁃ способность гема принимать и отдавать кислород

 ⁃ переход к анаэробному метаболизму и сопутствующий лактоацидоз

В центре всей картины — окислительный стресс.

Зная это про себя как гипотезы, объясняющие один из вариантов “отчего мне так плохо”, что я могу попробовать делать на дому, чтобы себе помочь? Какие эксперименты на себе я могу поставить, на свой страх и риск?

 ⁃ поддержать митохондрии (перейти на метаболизм, использующий в качестве топлива в первую очередь жиры; добавить митопротектор таурин, коэнзим Q10) 

 ⁃ добавить антиоксиданты – витамины А, С и Е, глутатион, альфа-липоевую кислоту

 ⁃ витамины группы В (и магний с цинком как кофакторы), из витаминов группы В особое значение имеет в данном случае ниацин (В3), который служит прекурсором для NAD+ / NADH

 ⁃ получать из пищи достаточно триптофана и аспартата (они тоже нужны для  NAD+ / NADH) 

 ⁃ медитировать, постоянно уделяя внимание дыханию; делать плавные физические упражнения типа ци-гун и тай-цзи, чтобы тоже лучше дышать

у д-ра Майхилл был расчет дозировок витаминов для СХУ по весу пациента (мг/ мкг на кг), только у нее, увы, не кг, а фунты и стоуны, но я себе сделаю табличку с перерасчетом. А то не все ж стандартного для “взрослой” дозы веса 70 кг. 

Статьи, которые вдохновили меня:

Melamed, K.H., Santos, M., Oliveira, R.K.F. et al. Unexplained exertional intolerance associated with impaired systemic oxygen extraction. Eur J Appl Physiol 119, 2375–2389 (2019). https://doi.org/10.1007/s00421-019-04222-6

Richards RS, Roberts TK, McGregor NR, Dunstan RH, Butt HL. Blood parameters indicative of oxidative stress are associated with symptom expression in chronic fatigue syndrome. Redox Rep. 2000;5(1):35-41. doi: 10.1179/rer.2000.5.1.35. PMID: 10905542.

Saha et. al. (2019) Red blood cell deformability is diminished in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clinical Hemorheology and Microcirculation, vol. 71, no. 1, pp. 113-116, 2019. DOI: 10.3233/CH-180469

С какими симптомами может столкнуться человек при поствирусном синдроме?

Дальше в книге “Диагностика и лечение синдрома хронической усталости и миалгического энцефаломиелита” доктор Сара Майхилл* перечисляет основные симптомы, с которыми сталкиваются люди, получающие этот диагноз, и возможные биологические механизмы этих симптомов. 

Этот диагноз в свое время впитал в себя, среди прочих, диагноз “поствирусный синдром”, и диагноз “поствирусный синдром” надолго исчез из западных статей; а “синдром хронической усталости” надолго стали считать не результатом неоптимального функционирования клеток, тканей и органов, а подвидом психического расстройства, прописывали антидепрессанты и постепенное повышение физической нагрузки, что очень многим не помогало, а вызывало ухудшение. Но сейчас уже невозможно смотреть на него как на только “психическое нарушение”. 

Итак, что доктор Майхилл видит в СХУ:

В первую очередь, недостаточное обеспечение энергией (сюда попадают, в частности, и нарушения кровоснабжения из-за нарушений в тромбоцитах). Требования организма превышают доступное количество энергии, ее не хватает. Причем энергии не хватает всем клеткам и тканям, поэтому мы можем наблюдать самые разнообразные симптомы:

 1. Очень быстрая физическая утомляемость. Если в принципе получается оторвать голову от подушки и “сделать над собой усилие”, после этого наступает откат. 

 2. Когнитивные нарушения (объем внимания и кратковременной памяти сокращаются иногда почти до нуля).

 3. Головокружения, ощущение, что вот-вот упадешь в обморок. Низкое артериальное давление (сердце не может в полную силу сокращаться, чтобы толкать кровь).

 4. Ощущение стресса (“я не справляюсь, а должна справляться, что со мной не так”, “как же я устала, когда же все это кончится”).

 5. Плохое настроение, уныние, подавленность, печаль, депрессия, тревога. “Ничего не радует, ничего не хочется”. 

 6. Боль в мышцах, которая длится долго после физической нагрузки (у организма не хватает энергии АТФ, чтобы быстро “разобрать” молочную кислоту, поэтому молочная кислота держится дольше, и от этого больно). 

 7. Периодическое падение остроты зрения (мышцы глаз, помогающие фокусировать хрусталик, тоже утомляются). 

(тут я добавлю, что может иногда случаться и недержание мочи, т.к. мышцы сфинктеров тоже утомляются. — ДК)

В тяжелых случаях СХУ добавляются

 8. Чувствительность к свету (до такой степени, что невозможно читать и смотреть в экран).

 9. Звуковая чувствительность. 

 10. Непереносимость жары и холода, очень сильное ощущение дискомфорта, когда слишком жарко или слишком холодно (а оптимальный температурный диапазон при этом сужается). 

 11. Боли в сердце (оно тоже мышца и в нем тоже накапливается молочная кислота), нарушения сердечной деятельности (низкое давление, аритмии, синдром ортостатической постуральной тахикардии (когда встаешь, сердце бьется очень часто и темнеет в глазах и/или тошнит, а иногда, встав, теряешь сознание)). 

Также д-р Майхилл отмечает, что у некоторых пациентов с тяжелой формой СХУ наблюдается открытое овальное окно — из-за низкого кровяного давления открывается клапан в сердце, регулирующий ток крови в легкие, и часть крови в легкие не попадает и не насыщается кислородом. 

 12. Одышка, ощущение, что не хватает воздуха. 

 13. Вторичная дисфункция иммунной системы, уязвимость по отношению к инфекциям, медленное заживление ран. 

 14. Дисфункция печени. 

 15. Нарушения пищеварения и усвоения питательных веществ. 

 16. Проблемы эндокринной регуляции (дисфункция щитовидной железы и/или надпочечников). 

 17. Дисфункция почек. 

 18. Снижение либидо (потому что ну какое тут размножение, если вся энергия уходит на то, чтобы самому организму хоть как-то выжить). 

 19. Остеопороз, вторичный по отношению к мышечной атрофии (саркопении). 

Если при этом есть еще воспаление и избыточная активация иммунной системы (ввиду длящейся инфекции, непереносимостей (в т.ч. аллергий) и/или аутоиммунного процесса, добавляются дополнительные симптомы, и тогда ставится диагноз “миалгический энцефаломиелит”. 

 20. Кашель, насморк. Отек лимфатических узлов.

21. Кожные симптомы (покраснение, крапивница, раздражение, экзема, высыпания, нарушение чувствительности участков кожи).

 22. Синдром раздраженной кишки (по типу запоров, поноса, или непредсказуемого чередования того и другого).

 23. Головные боли, мигрени, в том числе сопровождающиеся потерей координации движений. 

 24. Воспалительные заболевания мочеполовой системы. 

 25. Звон в ушах.

 26. Артрит, миозит. 

 27. Субфебрильная или высокая температура. 

Это все, в пределе, говорит д-р Майхилл, “не ипохондрия, а митохондрии”. И предлагает читателю занять позицию исследователя собственной жизни, детектива, проводящего расследование, чтобы разобраться, что именно попортилось в его конкретном случае, и как это починить. 

*если вы будете гуглить доктора Майхилл на русском языке, вы обнаружите загадочное явление: первое издание книги доктора Майхилл на русском с указанием имени “Михаил Титов” в качестве первого автора. Вклад оного персонажа в книгу неясен, равно как и права на перевод “на его совести”, но если вы ее купите, деньги получит он. Я не стала покупать и не советую; но тут каждый сам решает в соответствии со своими убеждениями.

Что делает людей предрасположенными к развитию синдрома хронической усталости? Что может послужить триггером?

Сегодняшний кусочек заметок по ходу чтения книги доктора Сары Майхилл* “Диагностика и лечение синдрома хронической усталости и миалгического энцефаломиелита” — про факторы, делающие человека предрасположенным к развитию СХУ, и про ситуации-триггеры, “ломающие спину верблюда”. 

Факторы, создающие условия для развития СХУ — это длительно присутствующие

 ⁃ химикаты в окружающей среде

 ⁃ большое количество стрессоров в жизни, в том числе длящаяся травматическая стрессовая ситуация (домашнее насилие, бедность, маргинализация по тому или иному признаку)

 ⁃ рацион питания с большим количеством простых углеводов; тут наблюдается порочный круг, т.к. у людей с синдромом хронической усталости нет энергии готовить, поэтому они часто едят блюда, требующие минимального вложения сил (типа бутербродов-макарон-полуфабрикатов-фастфуда), а они-то им как-раз и не полезны. 

 ⁃ проблемы со сном, включающие, в частности, нарушения циркадианного ритма (позднее засыпание); проблемы со сном, вызванные гипогликемией, связанной со сниженной метаболической гибкостью (способностью организма переключаться с глюкозы как топлива на другое топливо, в первую очередь жир), проявляется как исключительно яркие сны, интенсивное потение во сне и множественные пробуждения; проблемы со сном, связанные с апноэ (вызванным ожирением, аллергиями, а также отеками из-за гипофункции щитовидной железы)

 ⁃ избыток эстрогенов (из-за искусственного их введения (например, гормональных контрацептивов) и/или из-за сниженного их клиренса в печени)

 ⁃ сбои в работе “системы вознаграждения” в организме, ведущие к тому, что человек начинает зависеть от тех или иных веществ (начиная от сахара и заканчивая наркотиками)

 ⁃ пищевые непереносимости

 ⁃ митохондриальная дисфункция (в том числе наследственнаая)

 ⁃ гипофункция щитовидной железы

 ⁃ низкая кислотность желудка (гипохлоргидрия) и связанное с ней бактериальное зарастание тонкого кишечника

 ⁃ токсическая нагрузка на печень в результате приема массы лекарств, назначенных, чтобы купировать симптомы-последствия всего обозначенного выше

К индивидуальным предрасположенностям можно также отнести психологические  характеристики:

 ⁃ перфекционизм, суровая безжалостная самокритика, не дающие услышать сигналы организма и проявить по отношению к себе сочувствие и заботу

 ⁃ неспособность говорить людям “нет” (и иные формы проявления страха отвержения)

Старение, само собой, постепенно уменьшает нашу способность противостоять пагубному влиянию средовых факторов. 

Какими могут быть ситуации-триггеры, “соломинки, ломающие спину верблюда”? (здесь речь о том, что случилось достаточно внезапно и мощно, а не присутствовало до этого хронически) 

 1. Различные инфекции, сопровождающиеся симптомами, существующими для того, чтобы “сбросить” или уничтожить на месте часть патогенов и ослабить инфекционную нагрузку (кашель, насморк, температура, рвота, понос, температура); когда мы принимаем лекарства, которые подавляют симптомы и выдерживаем инфекцию “на ногах”, мы создаем для патогенов условия, в которых они могут хорошо устроиться; так острые инфекционные заболевания в некоторых случаях могут перейти в хроническую форму. 

Инфекции могут быть вирусные, бактериальные, грибковые и/или паразитические. 

 2.  Перегрузка печени теми или иными токсинами, среди которых могут быть:

 ⁃ Химические токсины (обычно их начинают подозревать после того, как все остальные гипотезы о причинах проверены)

 ⁃ Лекарства, напрямую влияющие на функцию митохондрий (бета-блокаторы, статины, антибиотики иногда)

 ⁃ Транквилизаторы, антипсихотики, антидепрессанты

 ⁃ Средства, используемые для общего наркоза

 ⁃ Различные продукты нарушенных процессов переваривания пищи в тонком кишечнике (когда там происходит брожение, например, и синтезируются различные спирты, токсичные газы, и т.п.), а также когда мы имеем дело с эндотоксинами, выделяемыми патогенными бактериями

 ⁃ Гормональный шторм в связи с изменением гормонального статуса (у женщин особенно это может быть спровоцировано такими состояниями, как беременность, роды и кормление, менопауза)

⁃ Токсины, выделяемые в кровоток из жировой ткани при интенсивном похудании 

У людей с синдромом хронической усталости часто неоптимально функционирует печень, поэтому она медленнее “разбирает” лекарства, в результате можно получить передозировку “нормальной дозой” лекарства (тут еще важно отметить, что “доза для взрослого человека” рассчитана на среднестатистического взрослого весом 70 кг, и если в результате болезни вы резко похудели (больше, чем на 10% массы тела), то количество получаемого лекарства (мг/кг), соответственно, увеличивается, если не пересчитана дозировка. – ДК). 

Печень перегружена различными токсинами еще и потому, что у нее недостаточно “детоксифицирующих средств” (витаминов, минералов, незаменимых жирных кислот, серы для производства глутатиона и пр.). 

 3. Активность иммунной системы в ответ на ту или иную провокацию (в том числе в некоторых случаях — в ответ на вакцинацию)

 4. Избыточная стрессовая нагрузка (физическая или эмоциональная, в т.ч. ПТСР, горе/утрата)

 5. Переход к “посменной работе”, ведущей к депривации сна (…в частности, спать вполуха, прислушиваясь к тому, как дышит заболевший родственник)

 6. Возросшее воздействие электромагнитных полей от различных приборов и сетей

 7. Возросшее постоянное шумовое загрязнение (стройка под окном, новые шумные соседи и пр.)

 8. В качестве отдельного фактора, который может спровоцировать хроническую иммунную активацию, доктор Майхилл описывает разные синтетические материалы, используемые для восстановительной и пластической хирургии, в первую очередь силикон. 

(продолжение следует)

*если вы будете гуглить доктора Майхилл на русском языке, вы обнаружите загадочное явление: первое издание книги доктора Майхилл на русском с указанием имени “Михаил Титов” в качестве первого автора. Вклад оного персонажа в книгу неясен, равно как и права на перевод “на его совести”, но если вы ее купите, деньги получит он. Я не стала покупать и не советую; но тут каждый сам решает в соответствии со своими убеждениями.

Может ли пищевой кетоз быть способом уменьшить нейровоспаление? (пересказ обзора исследований)

Вчера я нашла статью, в которой мне захотелось покопаться подробнее. Она опубликована в 2020 г. в журнале “Европейская психиатрия” (официальном журнале Европейской психиатрической ассоциации) и называется “Пищевой кетоз как вмешательство, способное уменьшить астроглиоз: перспективы лечения нейродегенеративных заболеваний и нейропсихиатрических синдромов”. 

Это большой обзор биологических механизмов воздействия пищевого кетоза на мозг (при подготовке обзора использованы 347 источников).

Что известно:

Пищевой кетоз достигается разными способами, в частности

 ⁃ добавлением в рацион среднецепочечных жирных кислот

 ⁃ добавлением в рацион кокосового масла

 ⁃ радикальным снижением количества углеводов

 ⁃ сужением “пищевого окна” и голоданием

 ⁃ кетогенная диета стимулирует мозговой трофический фактор (BDNF)

 ⁃ кетогенная диета часто помогает при эпилепсии (причем как детям, так и взрослым)

 ⁃ есть положительные результаты при применении кетогенной диеты на ранних стадиях деменции, в т.ч. при болезни Альцгеймера

 ⁃ есть указания на возможную пользу кетогенной диеты при болезни Паркинсона, шизофрении, биполярном расстройстве и расстройствах аутистического спектра

На пациентах с клинической депрессией (MDD) исследований нет, но авторы предполагают, что снижение уровня воспаления и повышение секреции BDNF за счет диеты будет иметь антидепрессивный эффект (по аналогии с механизмами работы антидепрессантов). 

Как именно работает пищевой кетоз в мозге:

 ⁃ Кетоновые тела представляют собой эффективно используемое топливо для клеток, в том числе для клеток мозга, что особенно важно, когда в клетках формируется инсулинорезистентность и нарушается метаболизм глюкозы (что показано при болезни Альцгеймера, БАС, болезни Паркинсона, хорее Хантингтона, шизофрении, биполярном расстройстве и депрессии).

 ⁃ Кетоновые тела синтезируются в печени и экспортируются во все органы, нуждающиеся в энергии. При повышении концентрации кетоновых тел в крови, они проходят через гематоэнцефалический барьер при помощи специальных транспортеров, синтезируемых клетками этого барьерного эпителия. При длительном пищевом кетозе синтез этих транспортеров увеличивается в 10 раз по сравнению с состоянием вне кетоза, и кетоновые тела составляют 60-70% источников энергии мозга. 

 ⁃ Пищевой кетоз снижает окислительный стресс, снижает воспаление и улучшает функции митохондрий. Эта триада симптомов нарушает нормальное взаимодействие между нейронами, астроцитами и клетками микроглии. Нарушение митохондриальной функции астроцитов и клеток микроглии особенно пагубно для здоровья мозга. 

 ⁃ Избыточное количество свободных радикалов в мозге индуцирует гиперреактивное дисфункциональное состояние астроцитов (астроглиоз). Именно развитие этого состояния является поворотным моментом, запускающим нейропсихиатрические синдромы и нейродегенеративные заболевания. Поэтому астроциты сейчас оказываются основной мишенью терапевтического воздействия.

 ⁃ При кетозе повышается количество АТФ в мозге, количество митохондрий и продуктивность митохондрий (как в нейронах, так и в клетках глии), снижается количество свободных радикалов и укрепляется защита клеток эндогенными антиоксидантами (и в астроцитах это происходит интенсивнее, чем в нейронах); снижается уровень нейровоспаления; лучше поддерживается гомеостаз мозга.

В понятии “гомеостаз мозга” выделяются четыре уровня:

 ⁃ метаболический гомеостаз (формирование контактов между сосудами (кровеносными и лимфатическими) и клетками ЦНС; функционирование гематоэнцефалического барьера; регуляция кровотока и снабжения мозга кислородом; метаболическая поддержка нейронов);

 ⁃ нейронно-сетевой гомеостаз (развитие нейронных сетей и цепей; синаптическая пластичность; синаптогенез; обрезка ненужных синапсов);

 ⁃ молекулярный гомеостаз (вода, калий, кальций, аденозин, нейротрансмиттеры (в первую очередь глютамат и ГАМК));

 ⁃ системный гомеостаз (сон/бодрствование; оценка состояния системы рецепторами к CO2, pH, Na+, глюкозе).

Астроглиоз — гиперреактивное состояние астроцитов, развивающееся в ответ на даже небольшие отклонения биохимических характеристик мозга от гомеостаза. В частности, астроглиоз провоцируется воспалительными цитокинами, большим количеством свободных радикалов и липополисахаридами (элементами клеточной стенки патогенных бактерий, проникающими в кровоток из кишечника). При астроглиозе астроциты не могут полноценно выполнять свои функции (обеспечение нейронов кислородом и питательными веществами, поддержание гомеостаза ионов, “уборка” продуктов метаболизма). Наиболее пагубным является изменение структуры астроцитов (меньше “ножек”/ протрузий, которыми астроцит соприкасается с сосудами и с нейронами); также при астроглиозе повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера (что еще больше нарушает гомеостаз мозга), и нарушается работа цикла преобразования глютамата в глютамин (что умеют делать только астроциты; в результате возникает эксайтотоксичность из-за избытка глютамата в мозге). 

Кетоновые тела (а также антиоксиданты и полиненасыщенные жирные кислоты) нормализуют работу натрий-калиевых насосов в клеточных мембранах (базовый механизм транспорта веществ в клетку и из нее, а также поддержания разности потенциалов). 

Именно астроциты перерабатывают жирные кислоты в кетоновые тела, чтобы снабжать ими нейроны при малом поступлении глюкозы в мозг. Кетоновые тела ограничивают синтез глютамата в нейронах и астроцитах (это может еще происходить в результате изменения кишечного микробиома под воздействием кетогенной диеты). 

Изменение кишечного микробиома под воздействием кетогенной диеты влияет на количество эндогенных короткоцепочечных жирных кислот и на проницаемость кишечного эпителия (при снижении проницаемости кишечного эпителия уменьшается периферическое воспаление). Бета-гидроксибутират (наиболее часто встречающееся кетоновое тело) непосредственно оказывает противовоспалительное воздействие. 

Morris G, Maes M, Berk M, Carvalho AF, Puri BK (2020). Nutritional ketosis as an intervention to relieve astrogliosis: Possible therapeutic applications in the treatment of neurodegenerative and neuroprogressive disorders. European Psychiatry, 63(1), e8, 1–21 https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2019.13

А как же таурин?

Читая вчера у доктора Ноу про поражение клеток при ишемии-реперфузии (когда сначала они страдают от кислородной недостаточности, а потом снова получают нормальное количество кислорода), я удивилась, что он не упомянул в качестве защитного фактора серосодержащую аминокислоту таурин. 

С этим скромным героем (в смысле, с таурином) я познакомилась несколько лет назад, когда рассматривала проблемы, с которыми сталкиваются люди, соблюдающие строгую веганскую диету (и по тем или иным причинам не едящие водоросли). Таурин — полунезаменимая аминокислота; то есть, в организме человека она синтезируется, но это энергоемкий и многоступенчатый процесс. Гораздо проще оказывается получить таурин с пищей или в виде добавки. 

Сейчас я думаю про таурин, опять же, в контексте того, что ковид атакует митохондрии, и, как мне кажется, важно знать про все, что может их защитить (как профилактически, так и после того, как организм уже столкнулся с вирусом). 

Поэтому мое сегодняшнее утреннее чтение было в Пабмеде в обнимку с ключевым словом “таурин”. Статей много, я просмотрела пока семь, но и это дает много полезной информации. 

Знакомьтесь: таурин.

Таурин встречается в высокой концентрации в тканях, получающих энергию посредством окислительных процессов, и в меньшей концентрации в тканях, получающих энергию посредством процессов гликолиза. Таурин играет важную роль в функции митохондрий; в клетках эта аминокислота локализуется именно в митохондриях. Наиболее высока концентрация таурина в мозге, сетчатке глаза, сердце и половых железах; также в существенном количестве он присутствует в скелетных мышцах. 

Мыши, не имеющие транспортера таурина, страдают от митохондриальной недостаточности. In vitro было показано, что добавление таурина ведет к тому, что при транскрипции митохондриальной ДНК в РНК получается меньше РНК с мутациями, характерными для митохондриального синдрома. 

Таурин помогает поддерживать оптимальный кислотно-щелочной баланс для функционирования митохондрий как “энергетических станций” клетки. Он защищает митохондрии от избыточного слияния и распада в ситуациях гипоксии-реперфузии (поэтому используется как протектор во время операций на сердце и мозге, а также для восстановления клеток мышечной ткани после гипоксии). Клетки, получившие дополнительный таурин, оказываются защищены от повреждения при последующем испытании гипоксией. 

Таурин является нейропротектором в ситуации ишемического инсульта. Также он играет важную роль в нейрогенезе и нейропластичности. 

Таурин обладает противовоспалительным действием за счет ап-регуляции синтеза противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 (показано на ожоговых пациентах). 

При диабете наблюдается уменьшение концентрации таурина в плазме. Было показано, что добавление 1 г таурина приводило к статистически значимому повышению активности ферментов-антиоксидантов (супероксид-дисмутазы и каталазы), снижению уровня С-реактивного белка и фактора некроза опухоли-альфа по сравнению с плацебо. 

Таурин оказывает защитное действие на стенки сосудов; нормализует работу ренин-ангиотензиновой системы; снижает инсулинорезистентность; повышает уровень адипонектина.

Таурин модулирует иммунный ответ (причем как будучи принятым профилактически, так и после острого поражения легких (исследование на крысах)).

Таурин снижает уровень арахидоновой кислоты в плазме крови (она повышает вероятность тромбоза). 

Таурин содержится в высокой концентрации в водорослях (существенно выше, чем во всем остальном), рыбе, моллюсках, и в несколько меньшей — в мясе животных и птиц, и в яйцах. 

Qaradakhi, T., Gadanec, L. K., McSweeney, K. R., Abraham, J. R., Apostolopoulos, V., & Zulli, A. (2020). The Anti-Inflammatory Effect of Taurine on Cardiovascular Disease. Nutrients12(9), 2847. https://doi.org/10.3390/nu12092847

Hansen, S. H., Andersen, M. L., Cornett, C., Gradinaru, R., & Grunnet, N. (2010). A role for taurine in mitochondrial function. Journal of biomedical science17 Suppl 1(Suppl 1), S23. https://doi.org/10.1186/1423-0127-17-S1-S23

Milei J, Ferreira R, Llesuy S, Forcada P, Covarrubias J, Boveris A. Reduction of reperfusion injury with preoperative rapid intravenous infusion of taurine during myocardial revascularization. Am Heart J. 1992 Feb;123(2):339-45. doi: 10.1016/0002-8703(92)90644-b. PMID: 1736568.

Lak S, Ostadrahimi A, Nagili B, Asghari-Jafarabadi M, Beigzali S, Salehi F, Djafarzadeh R. Anti-Inflammatory Effect of Taurine in Burned Patients. Adv Pharm Bull. 2015 Nov;5(4):531-6. doi: 10.15171/apb.2015.072. Epub 2015 Nov 30. PMID: 26819926; PMCID: PMC4729355.

Maleki V, Mahdavi R, Hajizadeh-Sharafabad F, Alizadeh M. The effects of taurine supplementation on oxidative stress indices and inflammation biomarkers in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetol Metab Syndr. 2020 Jan 29;12:9. doi: 10.1186/s13098-020-0518-7. PMID: 32015761; PMCID: PMC6990511.

Thirupathi A, Pinho RA, Baker JS, István B, Gu Y. Taurine Reverses Oxidative Damages and Restores the Muscle Function in Overuse of Exercised Muscle. Front Physiol. 2020 Oct 26;11:582449. doi: 10.3389/fphys.2020.582449. PMID: 33192592; PMCID: PMC7649292.

Menzie, J., Prentice, H., & Wu, J. Y. (2013). Neuroprotective Mechanisms of Taurine against Ischemic Stroke. Brain sciences3(2), 877–907. https://doi.org/10.3390/brainsci3020877

https://examine.com/supplements/taurine/

О чем мы можем узнать из книги Ли Ноу “Эгоистичная митохондрия”?

Вторая книга про митохондрии, которую я нашла при поверхностном поиске, в русском переводе называется “Эгоистичная митохондрия” (…ну почему, почему эгоистичная?!!). Если переводить название с английского, не выпендриваясь, получится “Митохондрии и будущее медицины” (издана в 2018 г). 

Эта книга очень хороша для тех, кто не учил в школе или университете цитологию и основы молекулярной биологии (или учил, но подзабыл), кто готов погрызть гранит науки и кому интересно, что конкретно происходит в митохондриях при производстве энергии, регуляции “клеточного самоубийства” (апоптоза), при избытке свободных радикалов, при гипоксии, при неоптимальном питании, при различных заболеваниях и т.п. Если вы хотите разобраться, что такое метаболизм, как меняются процессы производства энергии при разном уровне физической нагрузки — в этой книге вы найдете для себя множество ответов (и вопросов, которые, возможно, не приходили вам в голову). 

Автор, доктор Ноу (…”обратите внимание, дети, это говорящая фамилия” 🙂 (с) – Know) очень подробно и с понятными иллюстративными сравнениями рассказывает о сложных биологических механизмах. Он пересказывает основные идеи из книги Ника Лэйна “Энергия, секс, самоубийство: митохондрии и смысл жизни” (так, что, похоже, ее целиком можно после этого не читать :)). 

В том числе он рассказывает о митохондриальной гипотезе старения Э.Линана, объясняющей, почему люди одного хронологического возраста имеют разный биологический возраст. 

Во второй части книги автор рассказывает о роли и биологических механизмах дисфункции митохондрий в развитии таких заболеваний, как 

 ⁃ болезнь Альцгеймера

 ⁃ болезнь Паркинсона

 ⁃ депрессия

 ⁃ СДВГ

 ⁃ фибромиалгия, миалгический энцефаломиелит (поствирусный синдром) и синдром хронической усталости

 ⁃ диабет

В том числе, он пишет о биологических механизмах развития митохондриальной дисфункции как последствия приема различных лекарственных препаратов (таких, как барбитураты, аспирин, диклофенак, индометацин, парацетамол, кортикостероиды, тетрациклин, Ксанакс, диазепам (Валиум), литий, антидепрессанты, противосудорожные, нейролептики, химиотерапевтические препараты (в т.ч. доксорубицин), статины и секвестранты желчных кислот, лекарства от деменции (Такрин, Реминил), метформин, препараты от ВИЧ, лекарства от болезни Паркинсона). 

(это я дочитала до 212-й страницы; продолжение следует; очень любопытно, что д-р Ноу напишет не только про “кто виноват”, но и про “что делать”).