Что делает людей предрасположенными к развитию синдрома хронической усталости? Что может послужить триггером?

Сегодняшний кусочек заметок по ходу чтения книги доктора Сары Майхилл* “Диагностика и лечение синдрома хронической усталости и миалгического энцефаломиелита” — про факторы, делающие человека предрасположенным к развитию СХУ, и про ситуации-триггеры, “ломающие спину верблюда”. 

Факторы, создающие условия для развития СХУ — это длительно присутствующие

 ⁃ химикаты в окружающей среде

 ⁃ большое количество стрессоров в жизни, в том числе длящаяся травматическая стрессовая ситуация (домашнее насилие, бедность, маргинализация по тому или иному признаку)

 ⁃ рацион питания с большим количеством простых углеводов; тут наблюдается порочный круг, т.к. у людей с синдромом хронической усталости нет энергии готовить, поэтому они часто едят блюда, требующие минимального вложения сил (типа бутербродов-макарон-полуфабрикатов-фастфуда), а они-то им как-раз и не полезны. 

 ⁃ проблемы со сном, включающие, в частности, нарушения циркадианного ритма (позднее засыпание); проблемы со сном, вызванные гипогликемией, связанной со сниженной метаболической гибкостью (способностью организма переключаться с глюкозы как топлива на другое топливо, в первую очередь жир), проявляется как исключительно яркие сны, интенсивное потение во сне и множественные пробуждения; проблемы со сном, связанные с апноэ (вызванным ожирением, аллергиями, а также отеками из-за гипофункции щитовидной железы)

 ⁃ избыток эстрогенов (из-за искусственного их введения (например, гормональных контрацептивов) и/или из-за сниженного их клиренса в печени)

 ⁃ сбои в работе “системы вознаграждения” в организме, ведущие к тому, что человек начинает зависеть от тех или иных веществ (начиная от сахара и заканчивая наркотиками)

 ⁃ пищевые непереносимости

 ⁃ митохондриальная дисфункция (в том числе наследственнаая)

 ⁃ гипофункция щитовидной железы

 ⁃ низкая кислотность желудка (гипохлоргидрия) и связанное с ней бактериальное зарастание тонкого кишечника

 ⁃ токсическая нагрузка на печень в результате приема массы лекарств, назначенных, чтобы купировать симптомы-последствия всего обозначенного выше

К индивидуальным предрасположенностям можно также отнести психологические  характеристики:

 ⁃ перфекционизм, суровая безжалостная самокритика, не дающие услышать сигналы организма и проявить по отношению к себе сочувствие и заботу

 ⁃ неспособность говорить людям “нет” (и иные формы проявления страха отвержения)

Старение, само собой, постепенно уменьшает нашу способность противостоять пагубному влиянию средовых факторов. 

Какими могут быть ситуации-триггеры, “соломинки, ломающие спину верблюда”? (здесь речь о том, что случилось достаточно внезапно и мощно, а не присутствовало до этого хронически) 

 1. Различные инфекции, сопровождающиеся симптомами, существующими для того, чтобы “сбросить” или уничтожить на месте часть патогенов и ослабить инфекционную нагрузку (кашель, насморк, температура, рвота, понос, температура); когда мы принимаем лекарства, которые подавляют симптомы и выдерживаем инфекцию “на ногах”, мы создаем для патогенов условия, в которых они могут хорошо устроиться; так острые инфекционные заболевания в некоторых случаях могут перейти в хроническую форму. 

Инфекции могут быть вирусные, бактериальные, грибковые и/или паразитические. 

 2.  Перегрузка печени теми или иными токсинами, среди которых могут быть:

 ⁃ Химические токсины (обычно их начинают подозревать после того, как все остальные гипотезы о причинах проверены)

 ⁃ Лекарства, напрямую влияющие на функцию митохондрий (бета-блокаторы, статины, антибиотики иногда)

 ⁃ Транквилизаторы, антипсихотики, антидепрессанты

 ⁃ Средства, используемые для общего наркоза

 ⁃ Различные продукты нарушенных процессов переваривания пищи в тонком кишечнике (когда там происходит брожение, например, и синтезируются различные спирты, токсичные газы, и т.п.), а также когда мы имеем дело с эндотоксинами, выделяемыми патогенными бактериями

 ⁃ Гормональный шторм в связи с изменением гормонального статуса (у женщин особенно это может быть спровоцировано такими состояниями, как беременность, роды и кормление, менопауза)

⁃ Токсины, выделяемые в кровоток из жировой ткани при интенсивном похудании 

У людей с синдромом хронической усталости часто неоптимально функционирует печень, поэтому она медленнее “разбирает” лекарства, в результате можно получить передозировку “нормальной дозой” лекарства (тут еще важно отметить, что “доза для взрослого человека” рассчитана на среднестатистического взрослого весом 70 кг, и если в результате болезни вы резко похудели (больше, чем на 10% массы тела), то количество получаемого лекарства (мг/кг), соответственно, увеличивается, если не пересчитана дозировка. – ДК). 

Печень перегружена различными токсинами еще и потому, что у нее недостаточно “детоксифицирующих средств” (витаминов, минералов, незаменимых жирных кислот, серы для производства глутатиона и пр.). 

 3. Активность иммунной системы в ответ на ту или иную провокацию (в том числе в некоторых случаях — в ответ на вакцинацию)

 4. Избыточная стрессовая нагрузка (физическая или эмоциональная, в т.ч. ПТСР, горе/утрата)

 5. Переход к “посменной работе”, ведущей к депривации сна (…в частности, спать вполуха, прислушиваясь к тому, как дышит заболевший родственник)

 6. Возросшее воздействие электромагнитных полей от различных приборов и сетей

 7. Возросшее постоянное шумовое загрязнение (стройка под окном, новые шумные соседи и пр.)

 8. В качестве отдельного фактора, который может спровоцировать хроническую иммунную активацию, доктор Майхилл описывает разные синтетические материалы, используемые для восстановительной и пластической хирургии, в первую очередь силикон. 

(продолжение следует)

*если вы будете гуглить доктора Майхилл на русском языке, вы обнаружите загадочное явление: первое издание книги доктора Майхилл на русском с указанием имени “Михаил Титов” в качестве первого автора. Вклад оного персонажа в книгу неясен, равно как и права на перевод “на его совести”, но если вы ее купите, деньги получит он. Я не стала покупать и не советую; но тут каждый сам решает в соответствии со своими убеждениями.

Может ли пищевой кетоз быть способом уменьшить нейровоспаление? (пересказ обзора исследований)

Вчера я нашла статью, в которой мне захотелось покопаться подробнее. Она опубликована в 2020 г. в журнале “Европейская психиатрия” (официальном журнале Европейской психиатрической ассоциации) и называется “Пищевой кетоз как вмешательство, способное уменьшить астроглиоз: перспективы лечения нейродегенеративных заболеваний и нейропсихиатрических синдромов”. 

Это большой обзор биологических механизмов воздействия пищевого кетоза на мозг (при подготовке обзора использованы 347 источников).

Что известно:

Пищевой кетоз достигается разными способами, в частности

 ⁃ добавлением в рацион среднецепочечных жирных кислот

 ⁃ добавлением в рацион кокосового масла

 ⁃ радикальным снижением количества углеводов

 ⁃ сужением “пищевого окна” и голоданием

 ⁃ кетогенная диета стимулирует мозговой трофический фактор (BDNF)

 ⁃ кетогенная диета часто помогает при эпилепсии (причем как детям, так и взрослым)

 ⁃ есть положительные результаты при применении кетогенной диеты на ранних стадиях деменции, в т.ч. при болезни Альцгеймера

 ⁃ есть указания на возможную пользу кетогенной диеты при болезни Паркинсона, шизофрении, биполярном расстройстве и расстройствах аутистического спектра

На пациентах с клинической депрессией (MDD) исследований нет, но авторы предполагают, что снижение уровня воспаления и повышение секреции BDNF за счет диеты будет иметь антидепрессивный эффект (по аналогии с механизмами работы антидепрессантов). 

Как именно работает пищевой кетоз в мозге:

 ⁃ Кетоновые тела представляют собой эффективно используемое топливо для клеток, в том числе для клеток мозга, что особенно важно, когда в клетках формируется инсулинорезистентность и нарушается метаболизм глюкозы (что показано при болезни Альцгеймера, БАС, болезни Паркинсона, хорее Хантингтона, шизофрении, биполярном расстройстве и депрессии).

 ⁃ Кетоновые тела синтезируются в печени и экспортируются во все органы, нуждающиеся в энергии. При повышении концентрации кетоновых тел в крови, они проходят через гематоэнцефалический барьер при помощи специальных транспортеров, синтезируемых клетками этого барьерного эпителия. При длительном пищевом кетозе синтез этих транспортеров увеличивается в 10 раз по сравнению с состоянием вне кетоза, и кетоновые тела составляют 60-70% источников энергии мозга. 

 ⁃ Пищевой кетоз снижает окислительный стресс, снижает воспаление и улучшает функции митохондрий. Эта триада симптомов нарушает нормальное взаимодействие между нейронами, астроцитами и клетками микроглии. Нарушение митохондриальной функции астроцитов и клеток микроглии особенно пагубно для здоровья мозга. 

 ⁃ Избыточное количество свободных радикалов в мозге индуцирует гиперреактивное дисфункциональное состояние астроцитов (астроглиоз). Именно развитие этого состояния является поворотным моментом, запускающим нейропсихиатрические синдромы и нейродегенеративные заболевания. Поэтому астроциты сейчас оказываются основной мишенью терапевтического воздействия.

 ⁃ При кетозе повышается количество АТФ в мозге, количество митохондрий и продуктивность митохондрий (как в нейронах, так и в клетках глии), снижается количество свободных радикалов и укрепляется защита клеток эндогенными антиоксидантами (и в астроцитах это происходит интенсивнее, чем в нейронах); снижается уровень нейровоспаления; лучше поддерживается гомеостаз мозга.

В понятии “гомеостаз мозга” выделяются четыре уровня:

 ⁃ метаболический гомеостаз (формирование контактов между сосудами (кровеносными и лимфатическими) и клетками ЦНС; функционирование гематоэнцефалического барьера; регуляция кровотока и снабжения мозга кислородом; метаболическая поддержка нейронов);

 ⁃ нейронно-сетевой гомеостаз (развитие нейронных сетей и цепей; синаптическая пластичность; синаптогенез; обрезка ненужных синапсов);

 ⁃ молекулярный гомеостаз (вода, калий, кальций, аденозин, нейротрансмиттеры (в первую очередь глютамат и ГАМК));

 ⁃ системный гомеостаз (сон/бодрствование; оценка состояния системы рецепторами к CO2, pH, Na+, глюкозе).

Астроглиоз — гиперреактивное состояние астроцитов, развивающееся в ответ на даже небольшие отклонения биохимических характеристик мозга от гомеостаза. В частности, астроглиоз провоцируется воспалительными цитокинами, большим количеством свободных радикалов и липополисахаридами (элементами клеточной стенки патогенных бактерий, проникающими в кровоток из кишечника). При астроглиозе астроциты не могут полноценно выполнять свои функции (обеспечение нейронов кислородом и питательными веществами, поддержание гомеостаза ионов, “уборка” продуктов метаболизма). Наиболее пагубным является изменение структуры астроцитов (меньше “ножек”/ протрузий, которыми астроцит соприкасается с сосудами и с нейронами); также при астроглиозе повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера (что еще больше нарушает гомеостаз мозга), и нарушается работа цикла преобразования глютамата в глютамин (что умеют делать только астроциты; в результате возникает эксайтотоксичность из-за избытка глютамата в мозге). 

Кетоновые тела (а также антиоксиданты и полиненасыщенные жирные кислоты) нормализуют работу натрий-калиевых насосов в клеточных мембранах (базовый механизм транспорта веществ в клетку и из нее, а также поддержания разности потенциалов). 

Именно астроциты перерабатывают жирные кислоты в кетоновые тела, чтобы снабжать ими нейроны при малом поступлении глюкозы в мозг. Кетоновые тела ограничивают синтез глютамата в нейронах и астроцитах (это может еще происходить в результате изменения кишечного микробиома под воздействием кетогенной диеты). 

Изменение кишечного микробиома под воздействием кетогенной диеты влияет на количество эндогенных короткоцепочечных жирных кислот и на проницаемость кишечного эпителия (при снижении проницаемости кишечного эпителия уменьшается периферическое воспаление). Бета-гидроксибутират (наиболее часто встречающееся кетоновое тело) непосредственно оказывает противовоспалительное воздействие. 

Morris G, Maes M, Berk M, Carvalho AF, Puri BK (2020). Nutritional ketosis as an intervention to relieve astrogliosis: Possible therapeutic applications in the treatment of neurodegenerative and neuroprogressive disorders. European Psychiatry, 63(1), e8, 1–21 https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2019.13

Что такое зонулин и как он связан с проницаемостью барьерных эпителиев?

В 2000 году Алессио Фазано и его коллеги на медицинском факультете университета Мэрилэнда открыли вещество, которое они назвали “зонулин”. Оно регулирует работу плотных соединений между клетками барьерных эпителиев в организме млекопитающих.

С тех пор было проведено много исследований, и в начале этого года А.Фазано опубликовал их обзор (1). Вот что он пишет:

То, будем ли мы здоровы или заболеем, определяется не только и не столько нашими генами, сколько взаимодействием нашего организма со средой. Это взаимодействие в существенной степени проходит на границе контакта между внутренней и внешней средой (это различные эпителии). Самая большая площадь соприкосновения со средой — у ворсинчатого эпителия в тонком кишечнике: если расправить ворсинки, его площадь составит около 200 кв.м. Различные вещества (питательные вещества из еды, метаболиты бактерий и т.п.) проходят сквозь барьерный эпителий тонкого кишечника, где их “оценивают на опасность” клетки иммунной системы. В случае нормальной проницаемости кишечного эпителия, плотные соединения между клетками эпителия не пропускают из просвета кишечника макромолекулы. Когда проницаемость эпителия нарушена (становится слишком большой), макромолекулы недопереваренных белков, а также вещества, синтезируемые бактериями, проходят из просвета кишечника во внутреннюю среду организма, и там вызывают иммунный ответ, в том числе запускается воспалительный каскад.

Зонулин управляет повышением проницаемости эпителия. Что вызывает синтез зонулинов в клетках эпителия тонкого кишечника? Пока идентифицированы два главных триггера: это большое количество бактериальных метаболитов и компонентов бактериальных клеточных оболочек (вообще в норме в тонком кишечнике бактерий должно быть довольно мало, в основном наш кишечный микробиом обитает в толстом кишечнике) и глютен. Зонулин работает так же, как холерный зот-токсин. Организм ошибочно принимает глютен за метаболит или компонент оболочки вредоносных бактерий, и “открывает ворота”, чтобы иммунные клетки могли выйти в просвет кишечника и там побороться с врагом. Но в “открытые ворота” при этом заходят все, кому не лень, потому что там никто не “проверяет документы”.  

Такая реакция (глютен запускает синтез зонулина, зонулин повышает проницаемость кишечного эпителия) происходит у всех, но не у всех это ведет к развитию хронических заболеваний. Нужна определенная предрасположенность иммунной системы (сочетание генетических и иных имеющихся средовых факторов) и отклонения в составе кишечного микробиома.  

Пациенты с целиакией давно являются важным источником информации о работе зонулина. При стимуляции глютеном, клетки кишечного эпителия пациентов с целиакией выделяют больше зонулина и в течение более длительного времени. Аналогичным образом работает нецелиакийная чувствительность к глютену (только при этом не возникают структурные изменения ворсинок кишечного эпителия и не развивается изъязвление).

В каких случаях мы обнаруживаем высокую концентрацию зонулина в плазме крови?

У людей с хроническими заболеваниями концентрация зонулина в плазме крови выше, чем у здоровых. У пожилых людей концентрация зонулина в плазме положительно коррелирует с концентрацией воспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-6), и отрицательно коррелирует с мышечной силой и регулярной физической нагрузкой.

Важно, что высокая концентрация зонулина в плазме крови приводит к нарушению проницаемости всех барьерных эпителиев в организме, включая гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В частности, корреляция концентрации зонулина с проницаемостью ГЭБ была показана у людей, больных рассеянным склерозом (как в прогрессирующей форме, так и в форме, характеризующейся чередованием обострений и ремиссий).

Повышение концентрации зонулина в плазме предшествует развитию диабета первого типа (аутоиммунного) примерно в 50% случаев. На крысах из популяции, склонной к спонтанному развитию диабета первого типа, было показано, что прием лазаротида ацетата (антагониста зонулина) уменьшает вероятность развития заболевания. 

Концентрация зонулина в плазме крови повышена у людей, страдающих от

– болезни Крона

– язвенного колита

– синдрома раздраженной кишки (по типу доминирования диареи)

– болезни Бехтерева

– рассеянного склероза (см. выше)

– ожирения и сопутствующих синдромов и заболеваний (инсулинорезистентности, диабета 2 типа, жировой болезни печени)

– глиом

– рака печени

– аутизма с нарушением работы ЖКТ

– шизофрении с наличием дефекта

– клинической депрессии

– синдрома хронической усталости и фибромиалгии

(1) Fasano A. All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin-mediated gut permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases. F1000Res. 2020 Jan 31;9:F1000 Faculty Rev-69. doi: 10.12688/f1000research.20510.1. PMID: 32051759; PMCID: PMC6996528.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6996528/