Что еще известно о нейроиммунологии биполярного расстройства? Что такое кинурениновый путь метаболизма триптофана?

Сегодня читала три статьи про нейроиммунологию биполярного расстройства, опубликованные в разных журналах в 2019-2020 году. Совершенно друг другу не противоречат 🙂 (…было бы странно, если бы противоречили).

Вот основные тезисы.

При БАР выявляются:

 ⁃ дисфункция иммунной системы, в том числе повышенный уровень воспалительных цитокинов (как в маниакальной, так и в депрессивной фазе заболевания); чем выше уровень воспалительных цитокинов, тем хуже ответ на лечение нормотимиками при БАР и антидепрессантами при униполярной депрессии; (ну, что воспалительные цитокины вызывают депрессивные состояния, известно всем, у кого когда-либо что-то сильно воспалялось; а сейчас после знакомства с понятием “цитокинового шторма” это вообще мэйнстримное знание, насколько можно судить); но тут важен кинурениновый путь метаболизма триптофана, см.ниже;

 ⁃ повышенный уровень С-реактивного белка, особенно в маниакальной фазе; 

 ⁃ повышенное количество лейкоцитов;

 ⁃ повышенное количество нейтрофилов;

 ⁃ гиперактивность Т-лимфоцитов;

 ⁃ постоянная или периодическая повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера, которая может быть вызвана избыточной активацией клеток глии;

 ⁃ нарушения миелинизации нейронов, связанные, вероятно, с нарушением активности олигодендроцитов;

 ⁃ значительное количество локусов метилирования ДНК (это один из механизмов того, как наша биография становится биологией (причем не только нашей, но и потомков));

 ⁃ окислительный стресс и митохондриальная дисфункция, в частности, нарушен процесс “отбраковки” поврежденных участков митохондрий;

 ⁃ недостаточность трофических факторов ЦНС, при этом выявляется характерный для БАР полиморфизм гена, отвечающего за мозговой трофический фактор (BDNF);

 ⁃ нарушение чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, избыточная секреция кортизола, уменьшение количества рецепторов к глюкокортикодам; при этом тут заметны колебания в зависимости от фазы болезни;

 ⁃ сбои/ сдвиги циркадианного ритма, связанные с нарушением секреции мелатонина; они, в свою очередь, способствуют “разбалансировке” иммунной системы и нарушению чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники;

 ⁃ в некоторых случаях БАР —  избыточное количество жировой ткани (особенно в области живота), которое само по себе является источником воспалительных цитокинов; при этом и гиподинамия в депрессивной фазе, и нарушение регуляции голода/насыщения при избыточном количестве кортизола, и представления о том, что мозг питается только глюкозой, способствуют избыточному поступлению углеводов и тем самым накоплению жировой ткани;

 ⁃ ускорение биологического старения.

Отдельное внимание уделяется кинурениновому пути метаболизма триптофана. В присутствии воспалительных цитокинов активируется фермент индоламин-2,3-диоксигеназа, преобразующий триптофан не в серотонин, а в кинуренин. Количество кинуренина положительно коррелирует с интенсивностью симптомов депрессии (как униполярной, так и депрессивной фазы БАР). 

Далее в клетках глии кинуренин превращается в астроцитах в кинуреновую кислоту, а в клетках микроглии — в гидроксикинуренин и хинолиновую кислоту (которые способствуют активации рецепторов в клеточной мембране, которые закачивают в клетку избыточное количество кальция. Из-за этого, в частности, в клетках мозга нарушается функция митохондрий, производится избыточное количество свободных радикалов и синтезируются воспалительные цитокины. Кинуреновая кислота в какой-то степени выступает как нейропротектор, но когда ее слишком много, это может сопровождаться психотическими симптомами.

Ну и, соответственно, когда триптофан преобразован в кинуренин, на синтез серотонина и далее мелатонина его не хватает. Но если просто добавить триптофана, толку мало, т.е. будет больше кинуренина. 

Scaini G, Valvassori SS, Diaz AP, Lima CN, Benevenuto D, Fries GR, et al. Neurobiology of bipolar disorders: a review of genetic components, signaling pathways, biochemical changes, and neuroimaging findings. Braz J Psychiatry. 2020;42:536-551. http://dx.doi.org/10.1590/1516-4446-2019-0732

Benedetti, F., Aggio, V., Pratesi, M. L., Greco, G., & Furlan, R. (2020). Neuroinflammation in Bipolar Depression. Frontiers in psychiatry, 11, 71. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00071

Niu, Z., Yang, L., Wu, X., Zhu, Y., Chen, J., & Fang, Y. (2019). The Relationship Between Neuroimmunity and Bipolar Disorder: Mechanism and Translational Application. Neuroscience bulletin, 35(4), 595–607. https://doi.org/10.1007/s12264-019-00403-7

Как связаны нарушения сна и отклонения в структуре и функциях глии при биполярном расстройстве?

Сегодня читаю про сон и микроглию при биполярном расстройстве.

Что мне было уже известно:

 ⁃ при БАР заметно нарушен цикл сна/бодрствования, при этом в разных фазах болезни сна организму требуется разное количество; изменение количества требуемого сна может быть одним из первых “звоночков” подступающей смены фазы болезни;

 ⁃ чем больше проблем со сном, тем более выражены симптомы психических нарушений, в том числе депрессии, и тем меньше эффективность лечения; 

 ⁃ нарушения циркадианного ритма связаны с “раскоординацией” внешних сигналов и внутренних процессов организма; 

 ⁃ нарушения циркадианного ритма связаны с нарушением работы оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и аномальной секрецией кортизола; 

 ⁃ нарушения сна связаны с повышенным уровнем воспалительных цитокинов (и это “порочный круг”);

 ⁃ при психических расстройствах есть проблемы не только с нейронами, но и с клетками глии;

 ⁃ гомеостаз сна регулируется накоплением аденозина в мозге во время бодрствования.

Что узнала нового:

 ⁃ нарушения сна наблюдаются в целом у 50% населения мира (…ого; “я такой не один, нас таких несколько”);

 ⁃ что полиморфизмы в одном из “циркадианных” генов (PER) связаны с одним из фенотипов БАР (и это как раз те люди, которым помогает литий);

 ⁃ для “жаворонков” характерен длинный аллель гена PER3 (PER 5/5), а для “сов” – короткий (PER 4/4);

 ⁃ у пациентов с БАР было показано, что нарушения циркадианного ритма связаны с повышением количества свободных радикалов (…привет, митохондрии!);

 ⁃ патология в структуре, метаболизме и функциях клеток глии особенно выражена при БАР и униполярной депрессии; их становится заметно меньше, чем у здоровых людей (в коре головного мозга и миндалине теряется до 20-40% клеток глии); 

 ⁃ при БАР атрофируются и “замедляются” астроциты; снижается их плотность в коре и гиппокампе; 

 ⁃ серьезные патологические изменения в астроцитах были выявлены при анализах ткани мозга людей с депрессией, которые покончили с собой; 

 ⁃ на животных было показано, что изменения в количестве, структуре и функциях клеток глии могут быть вызваны хроническим и острым стрессом (в том числе по типу “неблагоприятного детского опыта”); в том числе механизмом этой атрофии может являться избыточное количество кортизола; а также нарушение метаболизма глютамата, ведущее к эксайтотоксичности; 

 ⁃ черепно-мозговая травма приводит к аналогичным последствиям (атрофии глии и потере ее функций);

 ⁃ транскраниальная магнитная стимуляция, применяемая для лечения депрессии, воздействует преимущественно на астроциты;

 ⁃ литий и вальпроевая кислота снижают нейровоспаление, воздействуя на активацию астроцитов; они же и карбамазепин снижают эксайтотоксичность;

 ⁃ именно астроциты выделяют мозговой трофический фактор (BDNF);

 ⁃ именно астроциты выделяют аденозин.

В общем, авторы статьи подчеркивают, что важной мишенью лечения БАР должна быть глия. 

#биполярное_расстройство #хронопсихиатрия #сон #нарушения_сна #микроглия #глия #астроциты #нейровоспаление 

Steardo, L., Jr, de Filippis, R., Carbone, E. A., Segura-Garcia, C., Verkhratsky, A., & De Fazio, P. (2019). Sleep Disturbance in Bipolar Disorder: Neuroglia and Circadian Rhythms. Frontiers in psychiatry, 10, 501. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00501

Что пишет о питании при шизофрении и БАР Ума Найду?

А что нам пишет про шизофрению и БАР “женщина с говорящим именем” Ума Найду в книге про питание при психических расстройствах? Во-первых, она помещает их в одну главу, подчеркивая, что у шизофрении может быть больше выражена редуктивная симптоматика, чем продуктивная, и что при БАР может быть более или менее выражен психотический аспект, и порой однозначный четкий диагноз поставить крайне сложно. 

Она подчеркивает, что можно выделить общие для шизофрении и БАР особенности организма, в первую очередь ее, конечно, интересует пищеварительная система. Эти общие характеристики — это:

 ⁃ нарушение проницаемости кишечного эпителия;

 ⁃ дисбактериоз;

 ⁃ нарушение стрессовой регуляции (снижение чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники);

 ⁃ хроническое воспаление и нейровоспаление (активация микроглии).

Само собой, человек с достаточно тяжелым психическим заболеванием, особенно в остром или подостром состоянии, не может как следует позаботиться о себе, в том числе о подходящей еде. Так что ее рекомендации тут ориентированы на тех, кто заботится о человеке с достаточно тяжелым психическим заболеванием. Она также подчеркивает, что еда взаимодействует с лекарствами, и важно учитывать, какие лекарства уже принимает человек. 

Что людям с БАР и шизофренией лучше не есть, какой рацион для них не подходит? Не подходит

 ⁃ “стандартная западная/американская диета” (большое количество мучного и сладкого, много мяса и очень мало овощей)

 ⁃ в том числе глютен-содержащие продукты и пшеница в целом

 ⁃ слишком много кофеина (особенно в составе “энергетических напитков”)

 ⁃ слишком много рафинированного сахара

 ⁃ алкоголь

Что подходит:

 ⁃ кетогенная диета с ограниченным количеством белка и большим количеством некрахмалистых овощей (…и отслеживанием уровня мочевой кислоты, добавлю я). 

 ⁃ безглютеновая диета (хотя бы попробовать и посмотреть, будет ли эффект; но тут важно понимать, что глютен часто прячется в самых неожиданных местах).

Добавки для БАР:

 ⁃ омега-3 жирные кислоты (в депрессивной фазе БАР)

 ⁃ N-ацетилцистеин как добавка помогает легче проживать (делает менее интенсивными) как маниакальные, так и депрессивные эпизоды. 

 ⁃ дополнительные активные витамины В (особенно метилфолат) в депрессивной фазе; если пациент принимает вальпроевую кислоту, то фолиевая кислота помогает и при маниакальных фазах

 ⁃ магний

 ⁃ цинк (особенно в депрессивной фазе)

 ⁃ пробиотики

При шизофрении, в дополнение к тому, что уже перечислено, она рекомендует

 ⁃ альфа-липоевую кислоту

 ⁃ витамин С

 ⁃ L-теанин (лучше всего чай “без кофеина”)

 ⁃ мелатонин

Что важно учитывать, если у человека есть “биполярный радикал”: в таком случае важно менять рацион постепенно, а не резко, т.к. резкие изменения могут спровоцировать обострение. 

Ума Найду отмечает, что, например, при наличии сопутствующей гипертонии и низкосолевой (или бессолевой) диеты повышается вторичное всасывание лития в почках, в результате у человека, принимающего соли лития как лекарство от БАР, может произойти литиевая интоксикация. Также Ума Найду предупреждает по поводу грейпфрутового сока и его воздействия на цитохромы в печени, а также по поводу взаимодействия аминокислоты тирамина и антидепрессантов-ингибиторов моноаминоксидазы. 

Поэтому любые идеи по поводу изменения рациона и БАДов обязательно нужно обсудить с лечащим врачом. 

Что пишут Касьянов и Филиппов про нейробиологию шизофрении?

“Тема мозга не раскрыта” 🙂 это был самый часто встречающийся комментарий ко вчерашнему посту про “карту исцеления”, собранную по книгам Донны Джексон Наказавы и Бессела ван дер Колка. 

Совершенно согласна. Мозг — дело настолько сложное и тонкое, что, не будучи, собственно, нейроученым, подходить к нему хочется с осторожностью. Но внимательно читать и думать отсутствие специализации нам не запретит 🙂 

Поэтому сегодня мои загребущие лапы потянулись к книге “Вскрытие мозга. Нейробиология психических расстройств” (авторы Е.Касьянов и Д.Филиппов). 

В первой главе они с места в карьер берутся за самое “страшное и непонятное”: шизофрению. Я прожила довольно много лет с человеком с этим диагнозом, и я до сих пор вздрагиваю при воспоминаниях о том, что такое “острый психоз”. И при воспоминаниях о том, как я пыталась разобраться в том, какова моя роль в возникновении обострений, тоже вздрагиваю и аж дышать перестаю. 

Кроме этого человека, у меня было еще несколько знакомых с похожими симптомами, примерно поровну “с диагнозом” и “без диагноза”, и примерно поровну “адаптивных” и “дезадаптивных”. Если иметь в виду, что в среднем распространенность шизофрении в человеческой популяции составляет 1%, то не так-то и много людей, которых я могу наблюдать достаточно близко, чтобы заметить сопутствующие проявления. 

Что пишут Касьянов и Филиппов о шизофрении? Они описывают историю взглядов психиатрии, с конца 19-го века до начала 21-го, на этот диагноз. 

Вкратце:

 ⁃ психотическое состояние бывает много от чего, включая инсульт и менингит различной этиологии;

 ⁃ сама по себе “шизофрения” — это “диагноз-зонтик”, т.е. одним названием обозначают разные заболевания с похожими проявлениями (в лучшем случае, в худшем — это “диагноз-помойка”, куда собирается все то, что не могли отнести к какому-то другому заболеванию);

 ⁃ как и все психические расстройства, шизофрения имеет биопсихосоциальную природу, но при этом генетические и близнецовые исследования показывают, что генетическая предрасположенность определяет вероятность развития болезни на 80% (т.е. “бочка” заполнена на 80%, а средовые влияния /“вливания” в развитии симптомов составляют 20%); 

 ⁃ что-то там явно отличается (от структуры мозга здоровых людей) в цитоархитектуре, расположении нейронов и их связи друг с другом;

 ⁃ что-то отличается и в работе систем нейромедиаторов (дофамина, глютамата, серотонина);

 ⁃ есть больше 100 генов, отвечающих за риск развития шизофрении, но они отвечают не только за это; они “вкладываются” в развитие и других психических нарушений, а также некоторые из них отвечают за некоторые аспекты работы иммунной системы и кальциевых каналов. 

Чего мне не хватило в этой главе, т.е. какие у меня остались вопросы, ответы на которые придется искать в других местах.

 1. А как же глия? Вообще ничего про глию толкового не написано, равно как и про работу глимфатической системы. Понятно, что глимфатическая система — это “свежачок”, может еще не быть достаточного количества исследований. Но дико интересно. Потому что на уровне бытового наблюдения за человеком с психотическим расстройством: да, токсическая нагрузка на мозг совершенно точно связана с тяжестью состояния. 

 2. А как же нейровоспаление? Тоже ничего не написано тут, а было бы интересно. 

 3. А как же проницаемость барьерных эпителиев? Хотелось бы знать, как у людей с шизофренией обстоят дела с этим. 

 4. А инсулинорезистентность клеток мозга? 

 5. А микробиом? Есть ли какие-то отличия микробиома?

 6. А пищевые дефициты? Оказывают ли они какое-то влияние? 

 7. А как насчет синхронизации ритмов электрической активности мозга? Как с этим при шизофрении? 

 8. Так что с кальциевыми каналами-то при шизофрении?

Потому что, ясное дело, вопрос “как сделать так, чтобы человек с определенными врожденными характеристиками не выходил в тяжелое дезадаптивное состояние”. Что там в этих 20% средовых влияний, на что можно хоть как-то повлиять, потому что там каждая кроха ценна. И не только для того, чтобы уменьшить страдание самого человека, но и для того, чтобы помочь тем, кто с ним живет (тут у меня как болело за себя, так и за других болит очень). 

Как могут быть связаны гипоксия и симптомы аутоиммунных ревматоидных заболеваний ?

Сегодня у меня кучка мыслей и вопросов как следствие вчерашнего поста про гипоксию.

1. Хроническая усталость и утренняя мышечная скованность, а также более острые болезненные ощущения с утра — это симптомы многих воспалительных заболеваний, в том числе, аутоиммунных, и, в частности, ревматоидного артрита. Связано ли это с хронической гипоксией, в том числе, ухудшающейся ночью?

2. Очевидно, что если основная часть энергии у нас вырабатывается митохондриями в мышечной ткани, а суставы у нас болят так, что мы не двигаемся (и вообще при высоком уровне воспаления двигаться совсем не хочется), у нас происходит атрофия мышц (кахексия), от чего доступной энергии становится еще меньше, и симптомы хронической усталости усугубляются, от чего двигаться становится еще сложнее (в том числе дышать). Воронка 🙁

3. Раз идет атрофия мышц, она идет везде (хотя сердце, конечно, держится до последнего, и межреберные мышцы тоже, но достается и им). И это отдельный фактор, усугубляющий неэффективное дыхание при РА.

4. При воспалительном артрите могут быть поражены и суставы в грудной клетке, тогда дышать просто конкретно больно и легкие не расширяются; равно как и при воспалении позвоночника (при болезни Бехтерева/ анкилозирующем спондилите, например) похожая картина.

5. Глюкокортикоиды для снижения уровня воспаления также способствуют развитию кахексии. Обоюдоострое лекарство.

6. Гипоксия мозга активирует микроглию и вызывает нейровоспаление (проявляющееся, в частности, как “туман в голове”, когнитивные и аффективные нарушения). Циркадианный ритм она тоже сбивает.

7. Гипоксия повышает болевую чувствительность при хронической боли (если вы, конечно, не непалец-шерпа или не тибетец какой-нибудь, привычный к высокогорной жизни). Повышенная болевая чувствительность делает более выраженными симптомы депрессии, а депрессия, в свою очередь, усугубляет болевую чувствительность. Тоже порочный круг.

8. Пока сердечная мышца еще не истощена, болевые ощущения повышают частоту сердечных сокращений, в результате кровь быстрее проходит по легочным капиллярам и не успевает насытиться кислородом.

9. Ну и тоже интересные цифры в исследовании, опубликованном в 2019 г.: взяли 800+ пациентов с ревматоидным артритом без выраженных нарушений дыхания. Наблюдали их два года. Потом посмотрели, как изменилась выраженность нарушений дыхания. За два года они появились у каждого восьмого пациента. *

10. Ну и основной вопрос, конечно, а как в современной ревматологии обходятся с этим вопросом, есть ли специальная поддержка процессов дыхания на разных уровнях, от центральной регуляции до клеточного дыхания? (вот д-р Валс как раз свой протокол для рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний во многом ориентирует на противостояние кахексии (посредством использования приборов для электрической стимуляции мышц) и улучшение клеточного дыхания (за счет обеспечения митохондрий необходимыми веществами для оптимальной работы)).

*Sparks, J. A., Doyle, T. J., He, X., Pan, B., Iannaccone, C., Frits, M. L., Dellaripa, P. F., Rosas, I. O., Lu, B., Weinblatt, M. E., Shadick, N. A., & Karlson, E. W. (2019). Incidence and predictors of dyspnea on exertion in a prospective cohort of patients with rheumatoid arthritis. ACR open rheumatology, 1(1), 4–15. https://doi.org/10.1002/acr2.1001

Может ли пищевой кетоз быть способом уменьшить нейровоспаление? (пересказ обзора исследований)

Вчера я нашла статью, в которой мне захотелось покопаться подробнее. Она опубликована в 2020 г. в журнале “Европейская психиатрия” (официальном журнале Европейской психиатрической ассоциации) и называется “Пищевой кетоз как вмешательство, способное уменьшить астроглиоз: перспективы лечения нейродегенеративных заболеваний и нейропсихиатрических синдромов”. 

Это большой обзор биологических механизмов воздействия пищевого кетоза на мозг (при подготовке обзора использованы 347 источников).

Что известно:

Пищевой кетоз достигается разными способами, в частности

 ⁃ добавлением в рацион среднецепочечных жирных кислот

 ⁃ добавлением в рацион кокосового масла

 ⁃ радикальным снижением количества углеводов

 ⁃ сужением “пищевого окна” и голоданием

 ⁃ кетогенная диета стимулирует мозговой трофический фактор (BDNF)

 ⁃ кетогенная диета часто помогает при эпилепсии (причем как детям, так и взрослым)

 ⁃ есть положительные результаты при применении кетогенной диеты на ранних стадиях деменции, в т.ч. при болезни Альцгеймера

 ⁃ есть указания на возможную пользу кетогенной диеты при болезни Паркинсона, шизофрении, биполярном расстройстве и расстройствах аутистического спектра

На пациентах с клинической депрессией (MDD) исследований нет, но авторы предполагают, что снижение уровня воспаления и повышение секреции BDNF за счет диеты будет иметь антидепрессивный эффект (по аналогии с механизмами работы антидепрессантов). 

Как именно работает пищевой кетоз в мозге:

 ⁃ Кетоновые тела представляют собой эффективно используемое топливо для клеток, в том числе для клеток мозга, что особенно важно, когда в клетках формируется инсулинорезистентность и нарушается метаболизм глюкозы (что показано при болезни Альцгеймера, БАС, болезни Паркинсона, хорее Хантингтона, шизофрении, биполярном расстройстве и депрессии).

 ⁃ Кетоновые тела синтезируются в печени и экспортируются во все органы, нуждающиеся в энергии. При повышении концентрации кетоновых тел в крови, они проходят через гематоэнцефалический барьер при помощи специальных транспортеров, синтезируемых клетками этого барьерного эпителия. При длительном пищевом кетозе синтез этих транспортеров увеличивается в 10 раз по сравнению с состоянием вне кетоза, и кетоновые тела составляют 60-70% источников энергии мозга. 

 ⁃ Пищевой кетоз снижает окислительный стресс, снижает воспаление и улучшает функции митохондрий. Эта триада симптомов нарушает нормальное взаимодействие между нейронами, астроцитами и клетками микроглии. Нарушение митохондриальной функции астроцитов и клеток микроглии особенно пагубно для здоровья мозга. 

 ⁃ Избыточное количество свободных радикалов в мозге индуцирует гиперреактивное дисфункциональное состояние астроцитов (астроглиоз). Именно развитие этого состояния является поворотным моментом, запускающим нейропсихиатрические синдромы и нейродегенеративные заболевания. Поэтому астроциты сейчас оказываются основной мишенью терапевтического воздействия.

 ⁃ При кетозе повышается количество АТФ в мозге, количество митохондрий и продуктивность митохондрий (как в нейронах, так и в клетках глии), снижается количество свободных радикалов и укрепляется защита клеток эндогенными антиоксидантами (и в астроцитах это происходит интенсивнее, чем в нейронах); снижается уровень нейровоспаления; лучше поддерживается гомеостаз мозга.

В понятии “гомеостаз мозга” выделяются четыре уровня:

 ⁃ метаболический гомеостаз (формирование контактов между сосудами (кровеносными и лимфатическими) и клетками ЦНС; функционирование гематоэнцефалического барьера; регуляция кровотока и снабжения мозга кислородом; метаболическая поддержка нейронов);

 ⁃ нейронно-сетевой гомеостаз (развитие нейронных сетей и цепей; синаптическая пластичность; синаптогенез; обрезка ненужных синапсов);

 ⁃ молекулярный гомеостаз (вода, калий, кальций, аденозин, нейротрансмиттеры (в первую очередь глютамат и ГАМК));

 ⁃ системный гомеостаз (сон/бодрствование; оценка состояния системы рецепторами к CO2, pH, Na+, глюкозе).

Астроглиоз — гиперреактивное состояние астроцитов, развивающееся в ответ на даже небольшие отклонения биохимических характеристик мозга от гомеостаза. В частности, астроглиоз провоцируется воспалительными цитокинами, большим количеством свободных радикалов и липополисахаридами (элементами клеточной стенки патогенных бактерий, проникающими в кровоток из кишечника). При астроглиозе астроциты не могут полноценно выполнять свои функции (обеспечение нейронов кислородом и питательными веществами, поддержание гомеостаза ионов, “уборка” продуктов метаболизма). Наиболее пагубным является изменение структуры астроцитов (меньше “ножек”/ протрузий, которыми астроцит соприкасается с сосудами и с нейронами); также при астроглиозе повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера (что еще больше нарушает гомеостаз мозга), и нарушается работа цикла преобразования глютамата в глютамин (что умеют делать только астроциты; в результате возникает эксайтотоксичность из-за избытка глютамата в мозге). 

Кетоновые тела (а также антиоксиданты и полиненасыщенные жирные кислоты) нормализуют работу натрий-калиевых насосов в клеточных мембранах (базовый механизм транспорта веществ в клетку и из нее, а также поддержания разности потенциалов). 

Именно астроциты перерабатывают жирные кислоты в кетоновые тела, чтобы снабжать ими нейроны при малом поступлении глюкозы в мозг. Кетоновые тела ограничивают синтез глютамата в нейронах и астроцитах (это может еще происходить в результате изменения кишечного микробиома под воздействием кетогенной диеты). 

Изменение кишечного микробиома под воздействием кетогенной диеты влияет на количество эндогенных короткоцепочечных жирных кислот и на проницаемость кишечного эпителия (при снижении проницаемости кишечного эпителия уменьшается периферическое воспаление). Бета-гидроксибутират (наиболее часто встречающееся кетоновое тело) непосредственно оказывает противовоспалительное воздействие. 

Morris G, Maes M, Berk M, Carvalho AF, Puri BK (2020). Nutritional ketosis as an intervention to relieve astrogliosis: Possible therapeutic applications in the treatment of neurodegenerative and neuroprogressive disorders. European Psychiatry, 63(1), e8, 1–21 https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2019.13

А что показывают другие исследования лечебных нутрициологических протоколов?

Исследования доктора Терри Валс ее собственного же нутрициологического протокола имеют, как мы понимаем, “конфликт интересов” и “предрасположенность к выявлению результатов определенного типа”. Поэтому сегодня я решила посмотреть, а что еще есть в исследованиях, помимо исследований самой Терри Валс. 

Что имеем:

 1. Влияет ли диета в принципе на тяжесть протекания рассеянного склероза? На выборке в 6989 человек показано, что да, влияет. 

Diet quality is associated with disability and symptom severity in multiple sclerosis

Kathryn C. Fitzgerald, Tuula Tyry, Amber Salter, Stacey S. Cofield, Gary Cutter, Robert Fox, Ruth Ann Marrie

Neurology Jan 2018, 90 (1) e1-e11; DOI: 10.1212/WNL.0000000000004768

 2. Следование палео протоколу или средиземноморской диете уменьшает вероятность летального исхода от любых причин у людей старше 45 лет, в том числе от сердечно-сосудистых заболеваний (ретроспективный анализ данных на выборке 21 423 человека). 

Kristine A Whalen, Suzanne Judd, Marjorie L McCullough, W Dana Flanders, Terryl J Hartman, Roberd M Bostick, Paleolithic and Mediterranean Diet Pattern Scores Are Inversely Associated with All-Cause and Cause-Specific Mortality in Adults, The Journal of Nutrition, Volume 147, Issue 4, April 2017, Pages 612–620, https://doi.org/10.3945/jn.116.241919

 3. Если уменьшить количество употребляемых омега-6 жирных кислот, и увеличить количество омега-3, у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями снижается смертность. 

Effect of low W-6/W-3 fatty acid ratio Paleolithic style diet in patients with acute coronary syndromes: a randomized, single blind, controlled trial

World heart journal, 2012, 4(1), 71‐84 | added to CENTRAL: 31 January 2014 | 2014 Issue 1

Singh RB, Fedacko J, Vargova V, Pella D, Niaz MA, Ghosh S

 4. Показано, что сокращение потребления простых углеводов и увеличение потребления жиров приводит к улучшению различных показателей подвижности и качества жизни у людей с рассеянным склерозом. 

Bromley, L., Horvath, P. J., Bennett, S. E., Weinstock-Guttman, B., & Ray, A. D. (2019). Impact of Nutritional Intake on Function in People with Mild-to-Moderate Multiple Sclerosis. International journal of MS care, 21(1), 1–9. https://doi.org/10.7224/1537-2073.2017-039

 5. Кетогенная диета или ограничение калорий приводит к уменьшению синтеза противоспалительных эйкозаноидов (ALOX5, COX1, COX2) у людей с ремиттирующей формой рассеянного склероза.

EBioMedicine (published by The Lancet)

VOLUME 36, P293-303, OCTOBER 01, 2018

Ketogenic diets attenuate cyclooxygenase and lipoxygenase gene expression in multiple sclerosis

Markus Bock, Mirjam Karber, Hartmut Kuhn

Open Access Published:October 03, 2018 DOI:https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.08.057

 6. На мышах с демиелинизацией нейронов в ЦНС показано, что кетогенная диета увеличивает миелинизацию и снижает воспалительную активацию микроглии. 

Amelioration of clinical course and demyelination in the cuprizone mouse model in relation to ketogenic diet

Food and Function, Issue 6, 2020

Ning ZhangChunhong Liu, Ruiyan Zhang, Li Jin, Xiaohan Yin,   Xuexing Zheng,   Hans-Christian SiebertYubao Li, Zhengping WangGabriele Loers  and  Athanasios K. Petridis 

 7. На мышах было показано, что длительная кетогенная диета приводит к уменьшению метаболической гибкости. (Надо отметить, что в этой диете было вдвое меньше клетчатки, чем в контрольной группе; по идее, для терапевтического рациона мы делаем строго наоборот.)

Long-term ketogenic diet causes glucose intolerance and reduced β- and α-cell mass but no weight loss in mice

Johanne H. Ellenbroek, Laura van Dijck, Hendrica A. Töns, Ton J. Rabelink, Françoise Carlotti, Bart E. P. B. Ballieux, and Eelco J. P. de Koning

American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 2014 306:5, E552-E558 

 8. Длительно следуя тому или иному нутрициологическому протоколу, который рекомендует исключать целые группы продуктов, важно следить за тем, чтобы в составе микробиома было много полезных бактерий. 

nutrients 

Review

The Impact of Low-FODMAPs, Gluten-Free, and Ketogenic Diets on Gut Microbiota Modulation in Pathological Conditions (2019)

Sofia Reddel, Lorenza Putignani and Federica Del Chierico 

Что пишет Донна Джексон Наказава про микроглию и нейровоспаление?

Сегодня я перечитываю кусок из книги Донны Джексон Наказавы “Ангел и убийца”,  про микроглию и нейровоспаление. Это один из ответов на вопрос “почему у нас возникают коморбидные психические расстройства и когнитивные нарушения, когда мы болеем — в том числе аутоиммунными заболеваниями или нынешним вирусом”.

МИКРОГЛИЯ 

Впервые микроглию обнаружил, счел клетками нервной системы, описал и дал ей название Пио дель Рио Ортега, ученик Сантьяго Рамон-и-Кахаля. До недавнего времени считалось, что клетки микроглии в основном пассивны и не выполняют в мозге никаких особо важных функций, кроме реакций на повреждения и “уборки за нейронами” (хотя клеток микроглии много — они составляют больше 10% клеток мозга). Все изменилось в 2012 году, когда удалось увидеть бурную активность этих клеток in vivo, и в одном из меняющих парадигму научных исследований было показано, что клетки микроглии могут как повреждать нейроны и синапсы между ними, так и исцелять их и способствовать их росту. Будучи в чем-то функционально аналогичными лейкоцитам, клетки микроглии — основное, что управляет здоровьем мозга, и соответственно, оказывает огромное влияние на психические заболевания. Клетки микроглии непосредственно и опосредованно взаимодействуют с иммунной системой организма — мозг не является “органом, свободным от иммунного воздействия”, скорее, наоборот. Иммунные изменения в мозге могут проявляться, в частности, в виде психических и нейродегенеративных заболеваний. Эти иммунные изменения могут оказывать влияние даже тогда, когда в организме за пределами мозга не выявляются конкретные заболевания. Новое понимание роли микроглии задает нам совсем новый ракурс для рассмотрения психических и нейродегенеративных заболеваний и способов их лечения.  

Донна Джексон Наказава пишет: “Что, если мы будем спрашивать себя не “Почему я так себя чувствую?” или “Почему же я не справляюсь?”, или “Что же я все забываю-то?”, – а “Почему у меня микроглия синапсы обгрызла, и что я могу сделать, чтобы остановить и развернуть этот процесс?”” 

Микроглия достаточно рано дифференцируется в ходе эмбрионального развития — из той же группы клеток, которая порождает также лейкоциты и лимфоциты иммунной системы, и на девятый день (…уточнение: скорее всего, имеется в виду девятая неделя, но в книге вот так) гестации мигрирует в мозг, где и остается. То есть микроглия — это живущие внутри мозга клетки иммунной системы. Клетки микроглии весьма активны. Когда организму достаточно хорошо, они ощупывают своими отростками нейроны, как бы проверяя, не нуждаются ли те в чем-нибудь. Они выделяют вещества, питающие и поддерживающие нейроны и стимулирующие нейрогенез (порождение новых нейронов) и синаптогенез (порождение новых синапсов). Клетки микроглии способствуют миелинизации отростков нейронов. Они отслеживают малейшие изменения и нарушения в функционировании нейронов и обеспечивают корректирующее изменение условий.  

“ОБРЕЗКА” НЕЙРОНОВ (PRUNING) КЛЕТКАМИ МИКРОГЛИИ И ПСИХИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 

Особенно важная роль микроглии состоит в т.наз. “обрезке” нейронов (pruning). В процессе развития нейроны создают избыточное количество синапсов, но для того, чтобы сигнал проходил по нейронам именно туда, куда надо, лишние синапсы необходимо убирать. Исследователи Бен Баррес и Бет Стивенс (2007) обнаружили, что лишние синапсы маркируются иммунными молекулами комплемента, и впоследствии клетки микроглии “откусывают” помеченные синапсы (так же, как иммунные клетки “проглатывают” маркированные комплементом чужеродные клетки, проникающие в организм).  

Сейчас существует гипотеза, что в основе множества психических и нейродегенеративных заболеваний лежит нарушение активности микроглии, вызывающее недостаточную или избыточную “обрезку” нейронов, а также изменение функции “ухода за нейронами” (недостаточное питание нейронов и недостаточная уборка отходов клеточного метаболизма). В частности, заметное уменьшение объема гиппокампа при депрессии, тревоге, обсессивно-компульсивном расстройстве, аутизме и болезни Альцгеймера объясняется именно избыточной “обрезкой” нейронов  и поглощением новорожденных нейронов “сбившейся с пути” и “потерявшей настройки” микроглией.  

На мышах с болезнью Альцгеймера было показано, что избыточная “обрезка” синапсов возникает достаточно рано в ходе заболевания, задолго до накопления амилоидных бляшек, и когнитивные изменения, связанные с болезнью, обусловлены в первую очередь именно избыточной “обрезкой” синапсов. В случаях болезни Паркинсона степень активности микроглии связана с интенсивностью прогрессирования заболевания.  У людей с аутизмом обнаружена повышенная активация микроглии, преимущественно в мозжечке.  

ЧТО ПЕРЕКЛЮЧАЕТ МИКРОГЛИЮ ИЗ “АНГЕЛА” В “УБИЙЦУ”? 

Что же так влияет на микроглию? Что переключает ее из модуса “выделяем нейрозащитные факторы”  в модус “выделяем воспалительные цитокины и запускаем процесс хронического воспаления в мозге” (даже тогда, когда изначального стрессора уже давно и в помине нет)? Исследовательница Маргарет Маккарти обнаружила, что ранний детский опыт (колебания уровня гормонов, инфекции, воспаление) за счет эпигенетической модификации влияет на то, как микроглия будет впоследствии реагировать на травмы, стрессы и инфекции.  

Сейчас заболеваний, связанных с избыточной активностью микроглии, заметно больше, чем несколько десятилетий тому назад, и дело не только в том, что усовершенствовалась диагностика, но и в том, что сильно изменилась среда (потому что за такой короткий срок генетическая предрасположенность к тому или иному заболеванию не могла измениться). Изменилась еда, химическая промышленность выпустила в окружающую среду десятки тысяч прежде не существовавших и чуждых для нашего организма соединений, количество социального стресса заметно возросло (в том числе после появления Интернета, смартфонов и социальных сетей). В результате иммунная система слишком часто оказывается “на взводе” и от этого запутывается, и, в частности, перестает отличать своих от чужих (так возникают аутоиммунные заболевания), а также запускает процесс хронического нейровоспаления.  

ВОСПАЛЕНИЕ И НЕЙРОВОСПАЛЕНИЕ 

Была показана корреляция количества воспалительных цитокинов с выраженностью психиатрических симптомов. Резкое повышение воспалительных цитокинов может использоваться как предиктор повышенного риска самоубийства. Ухудшение депрессивной симптоматики сопровождается нейровоспалением, связанным с активацией микроглии. В других органах и тканях, вне мозга, воспаление сопровождается отеком, покраснением и повышением температуры. Мозг очень редко воспаляется именно так (и когда он это делает, приходится снимать часть черепа, чтобы ослабить давление на мозг); чаще всего нейровоспаление проявляется именно в изменении состояния и функции микроглии. 

Как связано повышенное количество воспалительных цитокинов, активация микроглии, нейровоспаление и психические заболевания?  

В исследовании на мышах, опубликованном в 2017 году, было показано, что 5 недель непредсказуемого стресса запускает у мышей патологическую активацию микроглии, что приводит к уменьшению объема гиппокампа, и вскоре проявляется депрессоподобное поведение. У людей подобный процесс, скорее всего, займет больше времени.  

Эволюционно депрессивное поведение в ответ на воспаление, вызванное инфекционными заболеваниями, очень полезно — нежелание двигаться, общаться и что-то делать экономит энергию организма, позволяя направлять ее на выздоровление и регенерацию, и одновременно ограничивает распространение инфекции в сообществе (и вероятность заразиться вторичной инфекцией).  

Повышенный уровень воспаления в организме, вызванный, например, аутоиммунными хроническими заболеваниями, такими, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, болезнь Крона и многие другие, и хроническими воспалительными синдромами, например, синдромом раздраженной кишки или периодонтитом, вызывает активацию микроглии и нейровоспаление. Именно этим, а не только болевым синдромом и ограничениями, оказываются в существенной степени обусловлены когнитивные и аффективные нарушения, часто сопровождающие эти болезни. Нейровоспаление и связанные с этим нарушения внимания и памяти могут проявляться и после достаточно тяжело протекающих инфекционных заболеваний. Что это значит? Что границы между психическими и соматическими заболеваниями, на самом деле, не существует. И границы между разными направлениями в медицине тоже условны; верен интегративный подход.  

Большая часть пациентов, страдающих от психических заболеваний, понятия не имеет, что это как-то связано с иммунной системой. Потому что они пока еще не знают о том, что в мозге полно иммунных клеток. Это неведение не дает им рассматривать другие пути лечения.  

В 2015 году Йонатан Кипнис и Антуан Луво обнаружили в мозге мышей лимфатические сосуды и подтвердили, что мозг непосредственно сообщается с иммунной системой организма, а не стопроцентно изолирован от нее гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), как предполагалось ранее. В следующем году наличие лимфатических сосудов было подтверждено и в человеческом мозге. Иммунные клетки в лимфатических сосудах выделяют воспалительные цитокины, которые могут активировать микроглию. Лимфатические сосуды мозга могут участвовать в процессах очищения мозга от отходов клеточного метаболизма. Это не “глимфатическая” система внутри мозга, по которой циркулирует спинно-мозговая жидкость, а находящиеся в пазухах мозговых оболочек лимфатические сосуды.  

Так что про нарушения сна?

Читать про влияние “разорванного” циркадианного ритма в день, когда спишь с трех до шести пятнадцати утра и потом еще с семи до восьми пятидесяти — это особый шик 🙂 Все релевантно. 

Есть мнение, что все психические заболевания так или иначе связаны с нарушениями сна — в первую очередь, за счет того, что сон нужен мозгу для того, чтобы очищаться и восстанавливаться, а если этого не происходит как следует, то нейроны вынуждены функционировать в токсичной среде, и от этого им плохо, а клетки микроглии (иммунной системы мозга) усиливают воспалительный каскад, от чего все становится еще хуже. 

“Доктор, мне так хорошо! Что вы мне дали? – Мы дали вам поспать”. 

Я видела человека, у которого хронический дефицит сна (работа в две с половиной смены, фактически, и сон с трех до шести утра) привел в итоге к множественным системным физиологическим нарушениям, и кульминацией этого была серия микроинсультов и психоз. 

Я видела, что получается, если после травматического опыта в родах и послеродового стрессового расстройства вовремя не оказана помощь, и гипербдительность (один из симптомов ПТСР) приводит к чрезвычайно легким пробуждениям и огромным трудностям с засыпанием. Через пять недель сна по три часа в сутки урывками у человека начались галлюцинации. 

Я видела, как невосстанавливающий сон вследствие хронического болевого синдрома приводит к нарушению когнитивных функций и существенной утрате способности принимать адекватные решения. 

Вспоминая вчерашние размышления про уровневый подход, я думаю, как любопытно было бы взглянуть на “нарушения сна” и “нарушения циркадианного ритма”, поместив их в разные системы отсчета. 

Например, если необходимость работать в две с половиной смены обусловлена тем, что человек является единственным кормильцем семьи, в которой два пожилых инвалида с мизерной пенсией и ребенок-дошкольник, тоже не отличающийся особенно крепким здоровьем, то снотворное не решит проблему. И прогулки на солнышке (с физической нагрузкой) тоже проблему не решат.

Или, если необходимость 24 часа в сутки бессменно бдеть (хотя бы вполглаза) над младенцем с хроническим заболеванием, угрожающим жизни, обусловлена социальной изоляцией, отсутствием сообщества поддержки и достаточно ригидным распределением гендерных ролей в нуклеарной семье, снотворное тоже проблему не решит. Можно, конечно, сходить к психиатру, получить диагноз “послеродовая депрессия” и антидепрессанты, но и это проблему не решит. 

Тут у меня возникает вопрос, как еще можно помочь мозгу очищаться, если он, вместе с остальным организмом, попал в патовую ситуацию, где у него нет шансов регулярно нормально спать. Один из ответов — снижать уровень токсической нагрузки во всем организме и снижать уровень воспаления во всем организме. Хочется подробностей, конкретики и лайфхаков. 

Буду рыть дальше. 

За счет чего наша биография становится нашей биологией?

Сегодня продолжу рассказывать про “Осколки детских травм”: за счет чего наша биография становится нашей биологией?

Обычно у ребенка не хватает адаптационных возможностей, чтобы без потерь справиться с событиями и ситуациями, вызывающими чувство незащищенности (см. предыдущую заметку). Но примерно в 10% случаев такие обстоятельства не приводят к дезадаптации, а наоборот — к развитию “суперспособностей адаптации”. Однако этих детей важно рассматривать не как оправдание социальных обстоятельств и поведения взрослых, вызывающих чувство незащищенности (“не, ну а чо, меня били в детстве, а я вот нормальным человеком вырос”), а как исключение из правила.

Полное отсутствие стрессовых ситуаций в жизни не способствует оптимальному развитию ребенка. Сколько-то стресса в детстве и юности как раз нужно для оптимального совладания с трудностями в дальнейшей жизни. Но следует различать “нормальный стресс”, связанный с потерями, неудачами и неудовлетворенными желаниями, и хронический непредсказуемый токсический стресс (CUTS). Токсический стресс подрывает наше ощущение “себя”, ощущение собственного права быть, у нас развиваются представления, что с нами что-то фундаментально “не так”, и именно из-за этого с нами случаются плохие события; токсический стресс заставляет нас верить, что мы заслуживаем плохого обращения со стороны других людей. Хуже всего, когда источником токсического стресса для нас являются самые близкие люди, которых мы любим и от которых зависит наше выживание в детстве. Токсический стресс — это то, что развивается, когда нет отношений доверия и поддержки; а раз нет отношений доверия и поддержки, нет и возможности рассказать о событиях, вызывающих токсический стресс, выразить и осмыслить эти переживания, занять позицию по отношению к ним. Токсический стресс не “закаляет”, а разрушает.

(Тут я хочу вспомнить Дика Шварца и его терапию внутренних семейных систем: когда в жизни происходит нечто, с чем человек, а тем более ребенок, не может справиться сам, и рядом нет защищающего Другого, психика человека раскалывается на уязвимые части, испытывающие интенсивное страдание, которые отправляются в изгнание, потому что невозможно постоянно быть затопленным этим страданием, — и части-защитники, которые в меру своих способностей стараются сделать так, чтобы уязвимые части больше никто не обидел, а также, чтобы уязвимые части не вылезали из изгнания и не затапливали всю систему болью. И вот некоторые эти части-защитники действуют по принципу упреждающего удара: если тебе так больно, потому что родитель к тебе жесток и критичен, относится к тебе с презрением и т.п., давай я-защитник буду делать это заранее, постоянно, в твоей голове, чтобы (а) ты привел_а себя в соответствие с требованиями родителя, и у него/нее не было бы повода тебя костерить; и (б) чтобы, когда родитель все-таки начнет тебя унижать и стыдить, тебе это было бы уже не в новинку, и твоя чувствительность к этому бы снизилась. Но только этот защищающий голос внутреннего полицейского или палача мы продолжаем носить в себе, даже когда исходный источник токсического стресса не рядом или уже не существует.)

Ну так каковы же биологические механизмы воздействия травмирующих событий?

 • метилирование (эпигенетическая блокировка) генов, отвечающих за здоровую реакцию на стресс (в ДНК детей, изъятых из семей вследствие жестокого обращения, по сравнению с ДНК детей, живущих в благополучных семьях, было обнаружено около 3000 дополнительных метилированных локусов)

 • уменьшение объема серого вещества в гиппокампе, лобной коре, миндалине и мозжечке; при этом у девочек больше страдают области, отвечающие за эмоциональную регуляцию, а у мальчиков — области, отвечающие за контроль импульсивного поведения

• хроническое воспаление мозга, приводящее к дисфункции микроглии, уничтожению клетками микроглии не только ненужных нейронов, но также и нужных взрослых нейронов, и “новорожденных” нейронов в областях нейрогенеза в гиппокампе (есть исследования, указывающие на важную роль микроглии и дисфункции микроглии в генезе тревожных и депрессивных расстройств, а также шизофрении и болезни Альцгеймера; также есть исследования, показывающие, что при фибромиалгии присутствует воспаление гиппокампа и миндалины)

 • нарушение нервных путей, отвечающих за интеграцию работы различных областей мозга

 • при дополнительной “обрезке” избыточных нейронов, которая происходит в подростковом возрасте, люди, пережившие в детстве травмирующие ситуации, оказываются в неблагоприятных условиях — остающегося объема нейронов может не хватать для хорошей адаптации к новым жизненным задачам и возможностям, отсюда — нарушения в эмоциональной сфере, тревожные и депрессивные расстройства

 • снижение объема переносимой “аллостатической нагрузки” (аллостатическая нагрузка — это какой объем стресса будет вызывать нарушение функционирования организма, т.е. после чего он уже не “гнется”, а “ломается”) — возможно, за счет снижения чувствительности оси “гипоталамус-гипофиз-надпочечники”

Тут мы видим (а также читаем между строк) наши любимые слова и выражения: “нейрогенез”, “нейропластичность”, “нейровоспаление”, “микроглия”, “интеграция”, “восстановление физиологически нормальной реакции на стресс”. 

(про микроглию, нейровоспаление и нейропластичность Донна Джексон Наказава написала еще одну совершенно замечательную книгу, “Ангел и убийца”, обязательно про нее еще расскажу)