Tag: оксид азота

Дальше в книге про клеточную гипоксию и нейроиммунную усталость доктор Белл пишет про цитокиновый каскад. Сейчас это уже тоже знание, перешедшее в мэйнстрим благодаря ковиду, мне кажется (…как в той шутке про книжный магазин, что “книги про эпидемиологии мы переставили в раздел “Самопомощь””). 

Доктор Белл подчеркивает что паршиво мы себя чувствуем, болея, в существенной степени не из-за самой инфекции, а из-за иммунного ответа. Именно повышение концентрации воспалительных цитокинов ведет к снижению активности, слабости, плохому самочувствию, желанию изолироваться и “чтоб никто не трогал”, а также разным нарушениям настроения, внимания, памяти и мышления. 

При синдроме хронической усталости (СХУ) (в том числе, пост-инфекционном или поствирусном синдроме) что-то ломается в механизме остановки цитокинового каскада; при этом это может быть разное что-то у разных людей, обусловленное их специфической генетической предрасположенностью. 

Иллюстрируя роль цитокинов, доктор Белл рассказывает о синдроме хронической усталости, возникшем как побочный эффект интерфероновой терапии гепатита С у существенного количества испытуемых.

Ключевой вопрос этой монографии: Каким образом цитокиновый каскад преломляется сквозь “метаболическую призму”, порождая характерные симптомы СХУ (усталость, боль, изменения кровоснабжения органов)? Доктор Белл заявляет, что этой “метаболической призмой” является производство оксида азота NO в клетке, причем главным биологическим механизмом СХУ является нарушение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях (за счет которого мы в основном и производим энергию). 

Оксид азота NO постоянно производится в клетках, но существует крайне недолго. В первую очередь медицина обратила на него внимание в контексте сердечно-сосудистых заболеваний, т.к. он расширяет кровеносные сосуды, способствуя улучшению кровоснабжения, и модулирует активность тромбоцитов. Но вообще у него масса регуляторных функций. И главное, чтобы он присутствовал в правильной концентрации, не слишком мало и не слишком много.

Производится он из аминокислоты L-аргинина при помощи фермента – синтазы оксида азота (СОА). Ее есть четыре разных вида, в частности, индуцибельная СОА, которую индуцирует (запускает в дело) инфекция. Это делается для того, чтобы увеличился приток крови (и иммунных клеток, соответственно) к очагу инфекции; также при этом увеличивается проницаемость барьерных эпителиев, с той же целью. 

А при распаде оксида азота образуются свободные радикалы. 

Доктор Белл рассказывает о роли оксида азота в разворачивании механизмов септического шока при системной бактериальной инфекции. “Иногда кажется, — пишет доктор Белл, — что синдром хронической усталости похож на септический шок, только с меньшей интенсивностью и в замедленном темпе; в отличие от септического шока, СХУ редко представляет риск для жизни”.

Далее доктор Белл подробно рассматривает каждую группу симптомов СХУ. Сначала — проблемы с сосудами. В целом у людей с СХУ часто пониженное давление. Часто наблюдаются перепады давления при смене положения (если встать, начинает кружиться голова). При этом бывают “скачки” давления (доктор Белл предполагает, что это надпочечники пытаются компенсировать слишком сильное расширение сосудов из-за избытка NO. В частности, именно работой этого механизма он объясняет высокое диастолическое давление у людей с СХУ. 

Еще очень интересный факт, который приводит доктор Белл, связан с тем, что у людей с СХУ, по сравнению со здоровыми, уменьшен объем циркулирующей крови, причем бывает, что весьма значительно. Т.е. на обычных анализах крови количество эритроцитов и гемоглобина выглядит нормальным (на единицу объема взятой крови), но то, что общее количество эритроцитов и гемоглобина существенно ниже, чем у здорового человека, при этом не видно. Снижение абсолютного количества гемоглобина ограничивает количество кислорода, которое может быть доставлено клеткам. Снижение объема циркулирующей крови может объяснять симптомы головокружения и сердцебиения (тахикардии) при вертикальном положении тела, а также разнообразные головные боли у пациентов с СХУ (попытка организма компенсировать недостаточный объем циркулирующей крови сужением сосудов). 

Вторая группа симптомов — снижение порога чувствительности центральной нервной системы и нарушение способности модулировать порог чувствительности. В частности, это относится к болевой чувствительности. При СХУ “болит всё”, при этом структурные нарушения в том, что болит, не выявляются, и в силу этого часто эта боль считается “психогенной” и пациентов перенаправляют к психиатру. Доктор Белл говорит, что органический субстрат у этой боли имеется — во внутриклеточных нарушениях функционирования нейронов и в нарушении их взаимодействия с клетками глии. Также снижение порога чувствительности относится к слуху; люди с СХУ плохо переносят громкие звуки и шумовое загрязнение, им крайне необходима тишина (многие используют беруши и тому подобные средства). Нахождение в шумных помещениях с массой движущихся людей, где необходимо стоять/идти и постоянно внимательно следить за большим количеством входящей информации (метро, крупные торговые центры) — это худшая возможная обстановка для людей с СХУ. (Тут доктор Белл со своим неподражаемым ехидством добавляет: “Счастливого Рождества!”) 

Собственно про клеточную гипоксию и что с ней делать, доктор Белл объясняет очень коротко и “на пальцах”, потому что ему в 2007 году явно не хватало данных. Но с тех пор было опубликовано много исследований, которые многое проясняют, вполне в соответствии с общей направленностью идей доктора Белла. Книга доктора Майхилл, опубликованная в 2014 году, многое добавляет именно в контексте рассмотрения дисфункции митохондрий при СХУ. Нынешние исследования ковида и постковидного синдрома, думаю, смогут дать для понимания этих механизмов еще больше. 

Книга доктора Дэвида Белла “Клеточная гипоксия и нейроиммунная усталость” тоже посвящена синдрому хронической усталости (СХУ) (и в частности, поствирусному синдрому). Она маленькая, но очень насыщенная. Я пока прочитала примерно половину.

Что в ней доктор Белл повторяет, в сравнении с предыдущей книгой:

• при синдроме хронической усталости  (и поствирусном синдроме) не работает привычный медицинский подход “отписать пациента к врачу-специалисту в соответствии с наиболее выраженными симптомами”;
• пациенты с этим симптомом часто оказываются маргинализованы и стигматизированы (…якобы они симулируют и хотят получить пенсию по инвалидности, тогда как все их проблемы “от головы”, – что, конечно, неправда);
• СХУ может развиваться у людей с генетической предрасположенностью после того, как система доходит до предела своей аллостатической нагрузки и получает какой-то дополнительный триггер (чаще всего это инфекция, в первую очередь вирусная, но может быть и черепно-мозговая травма, и отравление тяжелыми металлами или пестицидами, и т.д. и т.п.).

Соответственно, что пока что я вычитала в этой книге нового, по сравнению с предыдущей:

• Доктор Белл заявляет, что если биологический механизм проблемы не локализуется в дисфункции какого-то конкретного органа или системы органов, его надо искать на другом уровне (в данном случае, внутриклеточном). 
• Он видит основную проблему при СХУ в нарушении производства энергии в клетках, то есть в работе митохондрий; при этом больше всего страдают те органы, которые более всего нуждаются в энергии. Процесс производства энергии очень сложен и нарушен может быть в любом месте, поэтому так трудно разработать простой анализ чего-нибудь одного, чтобы сразу стало все понятно. 
• При этом важный аспект производства энергии — это достаточное обеспечение клеток кислородом. Поэтому доктор Белл постулирует в качестве важнейшего условия, нарушающего производство энергии в клетке, клеточную гипоксию (которая отличается от других видов гипоксии (помните, я писала про нарушения центральной регуляции дыхания, способность эритроцитов к деформации, а также метгемоглобин), но может присутствовать одновременно с любыми из них). 
• Он формулирует гипотезу, что симптомы СХУ связаны с нарушениями функционирования иммунной системы (нарушением регуляции производства (и своевременной остановки производства) воспалительных цитокинов), а также с накоплением в клетках избыточного количества оксида азота (NO) и токсичных сопутствующих продуктов его производства. Именно это обуславливает три основные группы симптомов СХУ: (1) проблемы с кровеносными сосудами, проявляющиеся, в частности, в головокружениях и ортостатической постуральной тахикардии, (2) снижение порога чувствительности к разной сенсорной стимуляции, включая болевые ощущения; (3) усталость, бессилие. Также одним из побочных эффектов является нарушение свертываемости крови (по типу тромбоза). 
• Проблемой чаще всего является не инфекция-триггер, а то, что вовремя не останавливается каскад производства воспалительных цитокинов. Доктор Белл цитирует исследование, в котором выраженность усталости коррелировала с концентрацией интерферона-гамма и фактора некроза опухоли-альфа. В каких-то случаях можно наблюдать ситуацию, когда инфекция была, организм ее устранил, а цитокиновый каскад продолжился уже независимо от инфекции; в каких-то случаях организм устранил инфекцию не полностью и продолжает с ней бороться, но не очень эффективно. Разница в том, что во втором случае будет иметь смысл бороться с инфекцией (вирусной, бактериальной и т.п.), а в первом от этого не будет эффекта. Доктор Белл настаивает на том, что тщательное обследование необходимо, если болезнь, вызванная инфекцией, не проходит за 3-4 недели. 
• Он пишет о том, что синдром хронической усталости стараются дифференцировать от рассеянного склероза, т.к. они на вид могут быть похожи настолько, что трудно отличить одно от другого без исследований нарушений миелинизации. Нет ли тут общих механизмов и общих способов поддерживающей терапии, задумывается доктор Белл. (…И это напоминает мне о докторе Терри Валс с ее протоколом питания, электростимуляции, письменных практик и т.п. — ДК)

завтра продолжим.