Что сейчас пишут про связь шизофрении и аутоиммунных заболеваний?

В главе про шизофрению в книге “Вскрытие мозга. Нейробиология психических расстройств” мельком было упомянуто, что когда-то шизофрению считали аутоиммунным расстройством (с аутоантителами к тканям мозга), но потом оставили эту гипотезу в стороне, переключившись на дофаминовую гипотезу. 

Мне стало интересно, а что сейчас пишут про аутоиммунность и шизофрению (особенно в свете того, что гипотеза дисбаланса нейротрансмиттеров объясняет далеко не все). Пошла рыть Пабмед, и вот что нарыла:

Впервые гипотеза об аутоиммунной природе шизофрении была выдвинута Германом Леман-Фациусом в 1930-е годы. В 1950-1960 годы было обнаружено, что целиакия и шизофрения часто оказываются коморбидны друг другу. В датском и тайваньском популяционных исследованиях, опубликованных в 2010-х годах, было показано, что у людей с аутоиммунными заболеваниями чаще возникают психозы, чем у людей без аутоиммунных заболеваний; верно и обратное: у людей с психозами чаще обнаруживались аутоиммунные заболевания, чем у людей без психозов. 

В крови и спинномозговой жидкости людей, страдающих от психотических расстройств, обнаруживается больше воспалительных цитокинов (и их концентрация оказывается еще выше во время обострения). Люди, у которых повышен уровень воспаления, хуже реагируют на лечение антипсихотиками; но зато они лучше себя чувствуют при лечении противовоспалительными. 

Связь целиакии, нецелиакийной чувствительности к глютену и белкам пшеницы в целом привела к рекомендациям безглютеновой диеты для людей с шизофренией, и некоторой доле пациентов на такой диете становится лучше. Авторы статьи обращают внимание на то, что если у человека уже диагностирован психоз, его могут недообследовать в связи с соматическими жалобами, и, соответственно, целиакия (типичная и атипичная) могут быть не диагностированы. Также было показано, что аутоиммунные заболевания опорно-двигательного аппарата тоже “упускаются из вида”, если первым диагностируется психоз. 

В одном немецком исследовании было обнаружено, что среди 100 пациентов с шизофреноподобным психическим расстройством у 19 были аутоантитела к тканям щитовидной железы. 

Отдельно идет аутоиммунный энцефалит, который вообще трудно диагностируется, если не брать пробу спинномозговой жидкости, и часто может выглядеть со стороны именно как психоз. 

Также то, что выглядит как психоз, может оказаться энцефалопатией в результате аутоиммунного гепатита. 

Было показано, что одним из факторов риска возникновения психотических расстройств является бактериальная или вирусная инфекция (например, herpes simplex).

Было показано, что проницаемость гематоэнцефалического барьера у пациентов с шизофренией выше, чем у здоровых. 

У пациентов с шизофренией часто параллельно есть воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит, энтерит, колит). У них отличается состав микробиома, и степень отличия (от состава микробиома здоровых людей) коррелирует с интенсивностью симптомов. У людей с шизофренией повышена проницаемость кишечного эпителия. 

В некоторых случаях шизофрении обнаруживаются аутоантитела к митохондриям. 

Удивительным образом, у тех, кто болен анкилозирующим спондилитом (болезнью Бехтерева) или ревматоидным артритом, шизофрения возникает реже, чем у тех, у кого нет этих заболеваний. Каков механизм этого, науке не известно. 

У женщин, страдающих психотическими расстройствами, обострения чаще происходят в предменструальной фазе цикла, т.е. перепады уровня гормонов и функция печени имеют к психозу непосредственное отношение. 

Популяционные исследования показывают, что люди, больные шизофренией, чаще едят более “воспалительную” еду, чем здоровые.

Исследований эффектов иммуномодуляции при шизофрении пока нет, в руководствах пишут, что врач должен как можно подробнее изучить клиническую картину, симптомы и результаты анализов, и решать в каждом конкретном случае, перевешивает ли возможная польза возможные риски. 

Про ЭЭГ и кальциевые каналы тоже интересное видела, но это надо отдельно под другим соусом подавать ?

Jeppesen, R., & Benros, M. E. (2019). Autoimmune Diseases and Psychotic Disorders. Frontiers in psychiatry, 10, 131. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00131

Benros ME, Mortensen PB. Role of Infection, Autoimmunity, Atopic Disorders, and the Immune System in Schizophrenia: Evidence from Epidemiological and Genetic Studies. Curr Top Behav Neurosci. 2020;44:141-159. doi: 10.1007/7854_2019_93. PMID: 30895532.

Cullen, A. E., Holmes, S., Pollak, T. A., Blackman, G., Joyce, D. W., Kempton, M. J., Murray, R. M., McGuire, P., & Mondelli, V. (2019). Associations Between Non-neurological Autoimmune Disorders and Psychosis: A Meta-analysis. Biological psychiatry, 85(1), 35–48. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2018.06.016

Nakagami, Y., Sugihara, G., Nakashima, N., Hazama, M., Son, S., Ma, S., Matsumoto, R., Murai, T., Ikeda, A., & Murakami, K. (2020). Anti-PDHA1 antibody is detected in a subset of patients with schizophrenia. Scientific reports, 10(1), 7906. https://doi.org/10.1038/s41598-020-63776-0

Reilly, T. J., Sagnay de la Bastida, V. C., Joyce, D. W., Cullen, A. E., & McGuire, P. (2020). Exacerbation of Psychosis During the Perimenstrual Phase of the Menstrual Cycle: Systematic Review and Meta-analysis. Schizophrenia bulletin, 46(1), 78–90. https://doi.org/10.1093/schbul/sbz030

Cha, H. Y., & Yang, S. J. (2020). Anti-Inflammatory Diets and Schizophrenia. Clinical nutrition research, 9(4), 241–257. https://doi.org/10.7762/cnr.2020.9.4.241

В 2020 году вышел сборник cтатей на английском “Нейровоспаление и шизофрения”

https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-030-39141-6#about

Почему может возникать сезонное аффективное расстройство (…и при чем тут дисфорический ПМС)?

Продолжила я копать статьи на тему сезонного аффективного расстройства (САР) и в итоге докопалась, но не до мышей, а до Амишей. Они не пользуются электричеством и вечерами сидят практически без света, так что на них замечательно изучать всяческую циркадианность и сезонность. 

И вот что я обнаружила (в статье 2020 г., см. 1). При прочих равных условиях, есть обратная корреляция между концентрацией в плазме крови адипонектина — и выраженностью симптомов САР. Чем адипонектина в плазме больше, тем выраженность симптомов САР меньше. Чем адипонектина в плазме меньше, тем выраженность симптомов САР больше. 

Вот это исключительно интересно. Адипонектин отвечает за то, чтобы клетки сохраняли чувствительность к инсулину (в противовес инсулинорезистентности) и за то, чтобы к стенкам сосудов ничего лишнего не липло (т.е. чтобы атеросклероз не развивался). Его снижение по сравнению с нормой используют как предиктор развития преддиабета и диабета.

Вот тут попалась мне еще одна интересная статья (2) с описанием клинического случая, когда женщину, больную САР и диабетом и получающую инсулин, стали лечить световой терапией от САР, и после сессий световой терапии она стала отъезжать в гипогликемию, т.е. инсулина после световой терапии стало требоваться меньше. Потом было проведено исследование, где было показано, что чем выше базовая инсулинорезистентность у больных диабетом, тем лучше им от депрессии помогает световая терапия (общий эффект, правда, довольно маленький, зато побочек нет) (3).

В принципе, логично. Если хочется сидеть и жрать сладкое, значит, что-то с инсулинорезистентностью подкачало. Но почему летом не подкачало, а зимой подкачало? 

Один из биологических механизмов этого, похоже, вот какой:

Когда темно, эпифиз в мозге синтезирует мелатонин, гормон сна. Помимо того, что он укладывает нас спать, он еще и снижает чувствительность к инсулину, что помогает поддерживать определенный уровень сахара в крови на протяжении сна. Утром, когда на меланопсиновые рецепторы в сетчатке глаза попадает яркий свет, продукция мелатонина останавливается. У некоторых людей, похоже, есть генетическая предрасположенность к тому, что этот механизм может сбоить при определенном сочетании условий (видимо, когда-то очень давно это была нормальная биологическая адаптация, чтобы зимой сидеть в берлоге, но потом в основном выжили те, кто мог делать зимой хотя бы что-то еще). 

И тогда того света, который мы имеем в утренние часы в осенне-зимнее время в средней полосе или более высоких широтах, не хватает, чтобы отключить синтез мелатонина, и его больше, чем нужно, поэтому мы продолжаем хотеть спать и жрать сладкое. А так как инсулинорезистентность от мелатонина повышается, в том числе, и в клетках мозга, там развивается воспаление и мы имеем психологические симптомы типа депрессии и когнитивных нарушений, а также “болезненное поведение” (усталость, подавленность, нежелание общаться и шевелиться). Плюс, т.к. механизм синтеза мелатонина из серотонина вовремя не останавливается, доступного серотонина оказывается меньше, и это тоже способствует развитию депрессивной симптоматики.

Но при чем тут дисфорический ПМС, скажете вы? Вернемся к адипонектину. Его бывает меньше, чем нужно, при бесплодии, в частности, при наличии поликистоза яичников (4). Чем выше уровень адипонектина, тем больше шансов, что приживутся эмбрионы, подсаженные в матку после ЭКО (5). Т.е. какой-то общий механизм у САР и поликистоза яичников есть (и хотя исследований нет, есть anecdotal evidence, что у женщин с поликистозом яичников САР встречается чаще, чем в среднем по выборке из генеральной совокупности (6)). Т.е. есть вероятность, что всякие проблемы с менструальным циклом, включая дисфорический ПМС, тоже связаны с тем, что не хватает адипонектина. 

“Чем повышать адипонектин”, – я прямо слышу вашу мысль ? Корейцы сделали обзор имеющихся исследований на разных выборках испытуемых (…и тут докопались, да, и до мышей). Но что известно про людей точно: 

Адипонектин повышается при 

 ⁃ голодании, в том числе интервальном (8; 9, тут опять про Рамадан);

⁃ снижении артериального давления, в том числе при помощи лекарств;

 ⁃ питье чая улун;

 ⁃ приеме омега-3;

 ⁃ силовых и кардио упражнениях (если кто бегает на длинные дистанции, тем вообще ура).

Крысам и мышам был еще полезен витамин В3. У них адипонектин повышается от витамина В3 (ниацина) и достаточного количества аминокислот (т.е. при отсутствии белкового голодания). В пище ниацин, что очень кстати для нас (из-за аминокислот), содержится преимущественно в белках животного происхождения. 

Соответственно, что мы можем свести воедино из этого всего.

Если у ваших родственников и у вас есть склонность к САР по описанному типу (т.к. САР бывает разное), имеет смысл переходить на рацион и образ жизни, направленный на профилактику диабета, даже если у вас как бы и нет никакого диабета. Хотя бы осенью-зимой. Низкоуглеводная противовоспалительная диета с достаточно большим содержанием хороших жиров и доступных белков (палео годится, если можно его себе позволить). Интервальное голодание. Чай улун ? Ходьба, физическая нагрузка (танцы под видео вполне хорошо идут, кстати), силовые упражнения (с эспандерами, например). Витамины группы В; омега-3 жирные кислоты. Яркий свет утром; если видите с утра в какой-то момент в окне солнце, выходите на солнце, т.к. оно дает гораздо большую освещенность, чем искусственное освещение. Или заведите лампу для световой терапии и включайте ее по утрам. Есть еще навороченный девайс, чтобы, пардон май френч, засветить себе в ухо. (Само собой, проверьте, нет ли у вас дефицита витамина Д, и если есть, доберите до вашей физиологической нормы.)

(1) Akram, Faisal & Gragnoli, Claudia & Raheja, Uttam & Snitker, Soren & Lowry, Christopher & Sterns-Yoder, Kelly & Hoisington, Andrew & Brenner, Lisa & Saunders, Erika & Stiller, John & Ryan, Kathleen & Rohan, Kelly & Mitchell, Braxton & Postolache, Teodor. (2020). Seasonal affective disorder and seasonal changes in weight and sleep duration are inversely associated with plasma adiponectin levels. Journal of Psychiatric Research. 122. 10.1016/j.jpsychires.2019.12.016. 

(2) Nieuwenhuis RF, Spooren PF, Tilanus JJ. Verminderde insulinebehoefte; een verrassend effect van lichttherapie bij insulineafhankelijke diabetes mellitus [Less need for insulin, a surprising effect of phototherapy in insulin-dependent diabetes mellitus]. Tijdschr Psychiatr. 2009;51(9):693-7. Dutch. PMID: 19760569.

(3) Brouwer, A., van Raalte, D. H., Diamant, M., Rutters, F., van Someren, E. J., Snoek, F. J., Beekman, A. T., & Bremmer, M. A. (2015). Light therapy for better mood and insulin sensitivity in patients with major depression and type 2 diabetes: a randomised, double-blind, parallel-arm trial. BMC psychiatry, 15, 169. https://doi.org/10.1186/s12888-015-0543-5

(4) Mirza, S. S., Shafique, K., Shaikh, A. R., Khan, N. A., & Anwar Qureshi, M. (2014). Association between circulating adiponectin levels and polycystic ovarian syndrome. Journal of ovarian research, 7, 18. https://doi.org/10.1186/1757-2215-7-18

(5) Nick A. Bersinger, Martin H. Birkhäuser & Dorothea M. Wunder (2006) Adiponectin as a marker of success in intracytoplasmic sperm injection/embryo transfer cycles, Gynecological Endocrinology, 22:9, 479-483, DOI: 10.1080/09537100600931316

(6) https: // pcosdiva. com/ 2012/ 11/ does-pcos-make-us-sad/ 

(7) Sewon Lee, Hyo-Bum Kwak Effects of interventions on adiponectin and adiponectin receptors. Journal of Exercise Rehabilitation 2014; 10(2): 60-68.

doi:https://doi.org/10.12965/jer.140104

(8) Cho Y, Hong N, Kim KW, Cho SJ, Lee M, Lee YH, Lee YH, Kang ES, Cha BS, Lee BW. The Effectiveness of Intermittent Fasting to Reduce Body Mass Index and Glucose Metabolism: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2019 Oct 9;8(10):1645. doi: 10.3390/jcm8101645. PMID: 31601019; PMCID: PMC6832593. 

(9) Feizollahzadeh, S., Rasuli, J., Kheirouri, S., & Alizadeh, M. (2014). Augmented plasma adiponectin after prolonged fasting during ramadan in men. Health promotion perspectives, 4(1), 77–81. https://doi.org/10.5681/hpp.2014.010

Что сопутствует сезонному аффективному расстройству?

Читать Сатчина Панду стало мне скучновато, очень он повторяется к середине книги и, как это принято в рамках американской уважительности к читателю популярной литературы, все разжевывает до состояния “жидкой кашицы”. И пошла я, и набрала в Пабмеде волшебное слово “хронопсихиатрия”. 

И, естественно, выпали мне тут же материалы про сезонное аффективное расстройство и терапию ярким светом (и сочетание терапии ярким светом с терапевтической депривацией сна при лечении биполярного расстройства). 

Но сейчас не об этом. 

Зацепило меня вот что. Вот есть сезонное аффективное расстройство. Как начинается короткий световой день (…или если стоит неделями пасмурная погода), некоторые люди начинают страдать этим самым расстройством: ничего им не интересно особо, драйва нет, мало что радует, в голове туман, плюс большая часть этих людей начинает больше спать, больше есть (особенно простых углеводов) и набирать вес. 

При этом большая часть этих людей — женщины (их в 3-5 раз больше, чем мужчин). И у половины этих женщин дисфорическая форма ПМС (“всех убью, одна останусь”). 

Мне в связи с этим очень интересно, естественно, а что у них изначально с печенью и с микробиомом, и есть ли у них хронические воспалительные заболевания или просто повышенный уровень факторов воспаления. В статьях про хронопсихиатрию я этих данных пока не встретила, но понятно, куда копать дальше. 

При чем тут воспаление? Известно, что главный наш циркадианный гормон — это мелатонин. А делается он из чего? Из серотонина. А серотонин делается (преимущественно бактериями в кишечнике) из триптофана, но если при этом присутствует большое количество воспалительных цитокинов, кое-что меняется, и из триптофана получается не серотонин, а кинуренин. Интересно было бы посмотреть, что у людей с сезонным аффективным расстройством с уровнем воспаления, и меняется ли настроение и психическое состояние именно в их случае, если уменьшить воспаление. 

Про печень и дисфорический ПМС. Это, скорее, на почве ограниченного количества наблюдений за собой и женщинами, разделявшими со мной жизненное пространство: если что-то специально делать, чтобы помочь процессам детоксификации в печени (особенно второй фазы детоксификации), то ПМС вообще не возникает, да и наступление менструальной фазы оказывается гораздо менее мучительным. 

А вам что опыт подсказывает, особенно если у вас есть сезонное аффективное расстройство? Очень любопытно, что, помимо световой терапии и антидепрессантов, помогает вам справляться?