Tag: BDNF

Пока я перекапывала про биполярное расстройство (БАР), у меня возникла мысль: депрессивная фаза БАР чем-то похожа на синдром хронической усталости и миалгический энцефаломиелит (МЭ), или мне это только кажется?

Полезла рыть дальше, и нашла статью 2016 года. 

Что пишут:

У людей с МЭ чаще, чем в генеральной совокупности, встречаются психические расстройства (в частности, расстройства настроения встречаются чуть ли не в четыре раза чаще). Из психических расстройств при МЭ чаще всего можно наблюдать депрессию (в 80% случаев) и тревожные расстройства (в 63,8% случаев). Хронический болевой синдром ухудшает прогноз лечения психических расстройств и снижает вероятность ремиссии. Взаимоотношения между расстройствами настроения и МЭ выходят за пределы традиционного понимания коморбидности, потому что известно, что хроническая боль и депрессия усугубляют друг друга. 

Однако следует обратить внимание, что, возможно, упускается из вида частое со-присутствие МЭ и БАР. Вообще при БАР часто (примерно в каждом четвертом случае) есть хроническая боль. У людей с МЭ БАР встречается как минимум в пять раз чаще, чем в генеральной совокупности (по некоторым данным — в 25 раз чаще). 

Похоже, там есть общие биологические механизмы. И если допустить, что депрессия при МЭ чаще является депрессивной фазой БАР (где гипомания “смазана” или принимается за “норму”, “наконец-то я хорошо себя чувствую и могу много всего переделать”), то ее лечение как униполярной депрессии может быть неадекватным (т.е. антидепрессанты, годные для лечения униполярной депрессии, могут выводить человека в смешанные состояния, когда элементы мании соприсутствуют с элементами депрессии, а это может усиливать риск самоповреждающего поведения, вплоть до летального исхода). 

Показано, что среди людей с МЭ, у которых выявляются симптомы депрессии, примерно в трети случаев — это депрессивная фаза БАР, при этом у них симптомы депрессии более интенсивны, чем у людей с МЭ и униполярной депрессией. 

Схожесть симптомов МЭ и депрессивной фазы БАР может объясняться сходными паттернами изменений в структурах ЦНС, отвечающих за восприятие боли и регуляцию эмоций, а также сходными особенностями нарушения чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, что может быть взаимосвязано с разрегулированностью функционирования как врожденного, так и клеточного иммунитета при МЭ и БАР. И в случае МЭ, и в случае БАР наблюдается хроническое воспаление и повышение уровня воспалительных цитокинов, нейровоспаление, метаболизм триптофана по кинурениновому пути (что ведет к снижению количества серотонина и мелатонина, и, соответственно, к нарушениям сна), нарушение функции митохондрий и высокий уровень окислительного стресса. При МЭ и в депрессивной фазе БАР наблюдается низкое, по сравнению с нормой, количество мозгового трофического фактора (BDNF). При МЭ часто наблюдается дефицит витамина D, при БАР его концентрация тоже часто отклоняется от нормы. 

Bortolato B, Berk M, Maes M, McIntyre RS, Carvalho AF. Fibromyalgia and Bipolar Disorder: Emerging Epidemiological Associations and Shared Pathophysiology. Curr Mol Med. 2016;16(2):119-36. doi: 10.2174/1566524016666160126144027. PMID: 26812920.

https://www.eurekaselect.com/138786/article

Сегодня читала три статьи про нейроиммунологию биполярного расстройства, опубликованные в разных журналах в 2019-2020 году. Совершенно друг другу не противоречат ? (…было бы странно, если бы противоречили).

Вот основные тезисы.

При БАР выявляются:

 ⁃ дисфункция иммунной системы, в том числе повышенный уровень воспалительных цитокинов (как в маниакальной, так и в депрессивной фазе заболевания); чем выше уровень воспалительных цитокинов, тем хуже ответ на лечение нормотимиками при БАР и антидепрессантами при униполярной депрессии; (ну, что воспалительные цитокины вызывают депрессивные состояния, известно всем, у кого когда-либо что-то сильно воспалялось; а сейчас после знакомства с понятием “цитокинового шторма” это вообще мэйнстримное знание, насколько можно судить); но тут важен кинурениновый путь метаболизма триптофана, см.ниже;

 ⁃ повышенный уровень С-реактивного белка, особенно в маниакальной фазе; 

 ⁃ повышенное количество лейкоцитов;

 ⁃ повышенное количество нейтрофилов;

 ⁃ гиперактивность Т-лимфоцитов;

 ⁃ постоянная или периодическая повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера, которая может быть вызвана избыточной активацией клеток глии;

 ⁃ нарушения миелинизации нейронов, связанные, вероятно, с нарушением активности олигодендроцитов;

 ⁃ значительное количество локусов метилирования ДНК (это один из механизмов того, как наша биография становится биологией (причем не только нашей, но и потомков));

 ⁃ окислительный стресс и митохондриальная дисфункция, в частности, нарушен процесс “отбраковки” поврежденных участков митохондрий;

 ⁃ недостаточность трофических факторов ЦНС, при этом выявляется характерный для БАР полиморфизм гена, отвечающего за мозговой трофический фактор (BDNF);

 ⁃ нарушение чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, избыточная секреция кортизола, уменьшение количества рецепторов к глюкокортикодам; при этом тут заметны колебания в зависимости от фазы болезни;

 ⁃ сбои/ сдвиги циркадианного ритма, связанные с нарушением секреции мелатонина; они, в свою очередь, способствуют “разбалансировке” иммунной системы и нарушению чувствительности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники;

 ⁃ в некоторых случаях БАР —  избыточное количество жировой ткани (особенно в области живота), которое само по себе является источником воспалительных цитокинов; при этом и гиподинамия в депрессивной фазе, и нарушение регуляции голода/насыщения при избыточном количестве кортизола, и представления о том, что мозг питается только глюкозой, способствуют избыточному поступлению углеводов и тем самым накоплению жировой ткани;

 ⁃ ускорение биологического старения.

Отдельное внимание уделяется кинурениновому пути метаболизма триптофана. В присутствии воспалительных цитокинов активируется фермент индоламин-2,3-диоксигеназа, преобразующий триптофан не в серотонин, а в кинуренин. Количество кинуренина положительно коррелирует с интенсивностью симптомов депрессии (как униполярной, так и депрессивной фазы БАР). 

Далее в клетках глии кинуренин превращается в астроцитах в кинуреновую кислоту, а в клетках микроглии — в гидроксикинуренин и хинолиновую кислоту (которые способствуют активации рецепторов в клеточной мембране, которые закачивают в клетку избыточное количество кальция. Из-за этого, в частности, в клетках мозга нарушается функция митохондрий, производится избыточное количество свободных радикалов и синтезируются воспалительные цитокины. Кинуреновая кислота в какой-то степени выступает как нейропротектор, но когда ее слишком много, это может сопровождаться психотическими симптомами.

Ну и, соответственно, когда триптофан преобразован в кинуренин, на синтез серотонина и далее мелатонина его не хватает. Но если просто добавить триптофана, толку мало, т.е. будет больше кинуренина. 

Scaini G, Valvassori SS, Diaz AP, Lima CN, Benevenuto D, Fries GR, et al. Neurobiology of bipolar disorders: a review of genetic components, signaling pathways, biochemical changes, and neuroimaging findings. Braz J Psychiatry. 2020;42:536-551. http://dx.doi.org/10.1590/1516-4446-2019-0732

Benedetti, F., Aggio, V., Pratesi, M. L., Greco, G., & Furlan, R. (2020). Neuroinflammation in Bipolar Depression. Frontiers in psychiatry, 11, 71. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00071

Niu, Z., Yang, L., Wu, X., Zhu, Y., Chen, J., & Fang, Y. (2019). The Relationship Between Neuroimmunity and Bipolar Disorder: Mechanism and Translational Application. Neuroscience bulletin, 35(4), 595–607. https://doi.org/10.1007/s12264-019-00403-7

Сегодня читаю про сон и микроглию при биполярном расстройстве.

Что мне было уже известно:

 ⁃ при БАР заметно нарушен цикл сна/бодрствования, при этом в разных фазах болезни сна организму требуется разное количество; изменение количества требуемого сна может быть одним из первых “звоночков” подступающей смены фазы болезни;

 ⁃ чем больше проблем со сном, тем более выражены симптомы психических нарушений, в том числе депрессии, и тем меньше эффективность лечения; 

 ⁃ нарушения циркадианного ритма связаны с “раскоординацией” внешних сигналов и внутренних процессов организма; 

 ⁃ нарушения циркадианного ритма связаны с нарушением работы оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и аномальной секрецией кортизола; 

 ⁃ нарушения сна связаны с повышенным уровнем воспалительных цитокинов (и это “порочный круг”);

 ⁃ при психических расстройствах есть проблемы не только с нейронами, но и с клетками глии;

 ⁃ гомеостаз сна регулируется накоплением аденозина в мозге во время бодрствования.

Что узнала нового:

 ⁃ нарушения сна наблюдаются в целом у 50% населения мира (…ого; “я такой не один, нас таких несколько”);

 ⁃ что полиморфизмы в одном из “циркадианных” генов (PER) связаны с одним из фенотипов БАР (и это как раз те люди, которым помогает литий);

 ⁃ для “жаворонков” характерен длинный аллель гена PER3 (PER 5/5), а для “сов” – короткий (PER 4/4);

 ⁃ у пациентов с БАР было показано, что нарушения циркадианного ритма связаны с повышением количества свободных радикалов (…привет, митохондрии!);

 ⁃ патология в структуре, метаболизме и функциях клеток глии особенно выражена при БАР и униполярной депрессии; их становится заметно меньше, чем у здоровых людей (в коре головного мозга и миндалине теряется до 20-40% клеток глии); 

 ⁃ при БАР атрофируются и “замедляются” астроциты; снижается их плотность в коре и гиппокампе; 

 ⁃ серьезные патологические изменения в астроцитах были выявлены при анализах ткани мозга людей с депрессией, которые покончили с собой; 

 ⁃ на животных было показано, что изменения в количестве, структуре и функциях клеток глии могут быть вызваны хроническим и острым стрессом (в том числе по типу “неблагоприятного детского опыта”); в том числе механизмом этой атрофии может являться избыточное количество кортизола; а также нарушение метаболизма глютамата, ведущее к эксайтотоксичности; 

 ⁃ черепно-мозговая травма приводит к аналогичным последствиям (атрофии глии и потере ее функций);

 ⁃ транскраниальная магнитная стимуляция, применяемая для лечения депрессии, воздействует преимущественно на астроциты;

 ⁃ литий и вальпроевая кислота снижают нейровоспаление, воздействуя на активацию астроцитов; они же и карбамазепин снижают эксайтотоксичность;

 ⁃ именно астроциты выделяют мозговой трофический фактор (BDNF);

 ⁃ именно астроциты выделяют аденозин.

В общем, авторы статьи подчеркивают, что важной мишенью лечения БАР должна быть глия. 

#биполярное_расстройство #хронопсихиатрия #сон #нарушения_сна #микроглия #глия #астроциты #нейровоспаление 

Steardo, L., Jr, de Filippis, R., Carbone, E. A., Segura-Garcia, C., Verkhratsky, A., & De Fazio, P. (2019). Sleep Disturbance in Bipolar Disorder: Neuroglia and Circadian Rhythms. Frontiers in psychiatry, 10, 501. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00501

Вчера я нашла статью, в которой мне захотелось покопаться подробнее. Она опубликована в 2020 г. в журнале “Европейская психиатрия” (официальном журнале Европейской психиатрической ассоциации) и называется “Пищевой кетоз как вмешательство, способное уменьшить астроглиоз: перспективы лечения нейродегенеративных заболеваний и нейропсихиатрических синдромов”. 

Это большой обзор биологических механизмов воздействия пищевого кетоза на мозг (при подготовке обзора использованы 347 источников).

Что известно:

Пищевой кетоз достигается разными способами, в частности

 ⁃ добавлением в рацион среднецепочечных жирных кислот

 ⁃ добавлением в рацион кокосового масла

 ⁃ радикальным снижением количества углеводов

 ⁃ сужением “пищевого окна” и голоданием

 ⁃ кетогенная диета стимулирует мозговой трофический фактор (BDNF)

 ⁃ кетогенная диета часто помогает при эпилепсии (причем как детям, так и взрослым)

 ⁃ есть положительные результаты при применении кетогенной диеты на ранних стадиях деменции, в т.ч. при болезни Альцгеймера

 ⁃ есть указания на возможную пользу кетогенной диеты при болезни Паркинсона, шизофрении, биполярном расстройстве и расстройствах аутистического спектра

На пациентах с клинической депрессией (MDD) исследований нет, но авторы предполагают, что снижение уровня воспаления и повышение секреции BDNF за счет диеты будет иметь антидепрессивный эффект (по аналогии с механизмами работы антидепрессантов). 

Как именно работает пищевой кетоз в мозге:

 ⁃ Кетоновые тела представляют собой эффективно используемое топливо для клеток, в том числе для клеток мозга, что особенно важно, когда в клетках формируется инсулинорезистентность и нарушается метаболизм глюкозы (что показано при болезни Альцгеймера, БАС, болезни Паркинсона, хорее Хантингтона, шизофрении, биполярном расстройстве и депрессии).

 ⁃ Кетоновые тела синтезируются в печени и экспортируются во все органы, нуждающиеся в энергии. При повышении концентрации кетоновых тел в крови, они проходят через гематоэнцефалический барьер при помощи специальных транспортеров, синтезируемых клетками этого барьерного эпителия. При длительном пищевом кетозе синтез этих транспортеров увеличивается в 10 раз по сравнению с состоянием вне кетоза, и кетоновые тела составляют 60-70% источников энергии мозга. 

 ⁃ Пищевой кетоз снижает окислительный стресс, снижает воспаление и улучшает функции митохондрий. Эта триада симптомов нарушает нормальное взаимодействие между нейронами, астроцитами и клетками микроглии. Нарушение митохондриальной функции астроцитов и клеток микроглии особенно пагубно для здоровья мозга. 

 ⁃ Избыточное количество свободных радикалов в мозге индуцирует гиперреактивное дисфункциональное состояние астроцитов (астроглиоз). Именно развитие этого состояния является поворотным моментом, запускающим нейропсихиатрические синдромы и нейродегенеративные заболевания. Поэтому астроциты сейчас оказываются основной мишенью терапевтического воздействия.

 ⁃ При кетозе повышается количество АТФ в мозге, количество митохондрий и продуктивность митохондрий (как в нейронах, так и в клетках глии), снижается количество свободных радикалов и укрепляется защита клеток эндогенными антиоксидантами (и в астроцитах это происходит интенсивнее, чем в нейронах); снижается уровень нейровоспаления; лучше поддерживается гомеостаз мозга.

В понятии “гомеостаз мозга” выделяются четыре уровня:

 ⁃ метаболический гомеостаз (формирование контактов между сосудами (кровеносными и лимфатическими) и клетками ЦНС; функционирование гематоэнцефалического барьера; регуляция кровотока и снабжения мозга кислородом; метаболическая поддержка нейронов);

 ⁃ нейронно-сетевой гомеостаз (развитие нейронных сетей и цепей; синаптическая пластичность; синаптогенез; обрезка ненужных синапсов);

 ⁃ молекулярный гомеостаз (вода, калий, кальций, аденозин, нейротрансмиттеры (в первую очередь глютамат и ГАМК));

 ⁃ системный гомеостаз (сон/бодрствование; оценка состояния системы рецепторами к CO2, pH, Na+, глюкозе).

Астроглиоз — гиперреактивное состояние астроцитов, развивающееся в ответ на даже небольшие отклонения биохимических характеристик мозга от гомеостаза. В частности, астроглиоз провоцируется воспалительными цитокинами, большим количеством свободных радикалов и липополисахаридами (элементами клеточной стенки патогенных бактерий, проникающими в кровоток из кишечника). При астроглиозе астроциты не могут полноценно выполнять свои функции (обеспечение нейронов кислородом и питательными веществами, поддержание гомеостаза ионов, “уборка” продуктов метаболизма). Наиболее пагубным является изменение структуры астроцитов (меньше “ножек”/ протрузий, которыми астроцит соприкасается с сосудами и с нейронами); также при астроглиозе повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера (что еще больше нарушает гомеостаз мозга), и нарушается работа цикла преобразования глютамата в глютамин (что умеют делать только астроциты; в результате возникает эксайтотоксичность из-за избытка глютамата в мозге). 

Кетоновые тела (а также антиоксиданты и полиненасыщенные жирные кислоты) нормализуют работу натрий-калиевых насосов в клеточных мембранах (базовый механизм транспорта веществ в клетку и из нее, а также поддержания разности потенциалов). 

Именно астроциты перерабатывают жирные кислоты в кетоновые тела, чтобы снабжать ими нейроны при малом поступлении глюкозы в мозг. Кетоновые тела ограничивают синтез глютамата в нейронах и астроцитах (это может еще происходить в результате изменения кишечного микробиома под воздействием кетогенной диеты). 

Изменение кишечного микробиома под воздействием кетогенной диеты влияет на количество эндогенных короткоцепочечных жирных кислот и на проницаемость кишечного эпителия (при снижении проницаемости кишечного эпителия уменьшается периферическое воспаление). Бета-гидроксибутират (наиболее часто встречающееся кетоновое тело) непосредственно оказывает противовоспалительное воздействие. 

Morris G, Maes M, Berk M, Carvalho AF, Puri BK (2020). Nutritional ketosis as an intervention to relieve astrogliosis: Possible therapeutic applications in the treatment of neurodegenerative and neuroprogressive disorders. European Psychiatry, 63(1), e8, 1–21 https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2019.13