Tag: депрессия

Что обнаружила исследовательская группа д-ра Валс, изучая ее нутрициологический протокол?

Сегодня читаю про клинические исследования доктора Валс (про которую шла речь раньше на этой неделе; она предлагает мультимодальное нефармакологическое вмешательство для пациентов с рассеянным склерозом):

 1. Пилотное исследование (2015). Проверяли, как воздействует ее протокол (питание + БАДы + растяжки + электростимуляция мышц + медитация + массаж) на выраженность усталости у пациентов с тяжелыми формами РС. Всего было 20 испытуемых, у одиннадцати через 3 месяца существенно уменьшились физические ограничения и это достижение сохранилось еще в течение 9 месяцев. У девяти улучшения были не так заметны. Разница между теми, кому это вмешательство оказалось более полезным, и теми, кому оно оказалось менее полезным, в первую очередь заключается в стаже болезни (чем раньше начать, тем лучше помогает) и количестве употребляемого глютена, молочных продуктов и яиц на старте исследования (чем меньше, тем лучше помогает протокол).  

Bisht B, Darling W, Shivapour ET, Lutgendorf S, Snetselaar L, Chenard C, Wahls T. Multimodal intervention improves fatigue and quality of life in subjects with progressive multiple sclerosis: a pilot study. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2015;5:19-35

https://doi.org/10.2147/DNND.S76523

 2. Рандомизированное клиническое исследование с контрольной группой. Тридцать четыре пациента с РС (ремиттирующая форма) были разделены на две группы; экспериментальная группа следовала модифицированному палео-протоколу питания (“протокол Валс”) в течение 3,5 месяцев. Контрольная группа ничего не меняла в своем рационе. Не все закончили программу; но при сравнении тех, кто закончил, оказалось, что пациенты из экспериментальной группы чувствуют меньше усталости, лучше двигаются и симптомы коморбидных психологических нарушений у них выражены меньше. 

Irish, A. K., Erickson, C. M., Wahls, T. L., Snetselaar, L. G., & Darling, W. G. (2017). Randomized control trial evaluation of a modified Paleolithic dietary intervention in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a pilot study. Degenerative neurological and neuromuscular disease, 7, 1–18. https://doi.org/10.2147/DNND.S116949

 3. В этом исследовании проверяли, как мультимодальное вмешательство (см. 1) влияет на психическое состояние испытуемых; обнаружили, что оно ведет к значимому снижению симптомов тревоги и депрессии, и к значимому улучшению когнитивных функций.

Lee JE, Bisht B, Hall MJ, Rubenstein LM, Louison R, Klein DT, Wahls TL. A Multimodal, Nonpharmacologic Intervention Improves Mood and Cognitive Function in People with Multiple Sclerosis. J Am Coll Nutr. 2017 Mar-Apr;36(3):150-168. doi: 10.1080/07315724.2016.1255160. Epub 2017 Apr 10. PMID: 28394724.

Выборки везде маленькие. Пациентам нужно было много поддержки, чтобы придерживаться на дому режима питания, стресс-менеджмента и физиотерапии. 

О чем мы можем узнать из книги Ли Ноу “Эгоистичная митохондрия”?

Вторая книга про митохондрии, которую я нашла при поверхностном поиске, в русском переводе называется “Эгоистичная митохондрия” (…ну почему, почему эгоистичная?!!). Если переводить название с английского, не выпендриваясь, получится “Митохондрии и будущее медицины” (издана в 2018 г). 

Эта книга очень хороша для тех, кто не учил в школе или университете цитологию и основы молекулярной биологии (или учил, но подзабыл), кто готов погрызть гранит науки и кому интересно, что конкретно происходит в митохондриях при производстве энергии, регуляции “клеточного самоубийства” (апоптоза), при избытке свободных радикалов, при гипоксии, при неоптимальном питании, при различных заболеваниях и т.п. Если вы хотите разобраться, что такое метаболизм, как меняются процессы производства энергии при разном уровне физической нагрузки — в этой книге вы найдете для себя множество ответов (и вопросов, которые, возможно, не приходили вам в голову). 

Автор, доктор Ноу (…”обратите внимание, дети, это говорящая фамилия” ? (с) – Know) очень подробно и с понятными иллюстративными сравнениями рассказывает о сложных биологических механизмах. Он пересказывает основные идеи из книги Ника Лэйна “Энергия, секс, самоубийство: митохондрии и смысл жизни” (так, что, похоже, ее целиком можно после этого не читать :)). 

В том числе он рассказывает о митохондриальной гипотезе старения Э.Линана, объясняющей, почему люди одного хронологического возраста имеют разный биологический возраст. 

Во второй части книги автор рассказывает о роли и биологических механизмах дисфункции митохондрий в развитии таких заболеваний, как 

 ⁃ болезнь Альцгеймера

 ⁃ болезнь Паркинсона

 ⁃ депрессия

 ⁃ СДВГ

 ⁃ фибромиалгия, миалгический энцефаломиелит (поствирусный синдром) и синдром хронической усталости

 ⁃ диабет

В том числе, он пишет о биологических механизмах развития митохондриальной дисфункции как последствия приема различных лекарственных препаратов (таких, как барбитураты, аспирин, диклофенак, индометацин, парацетамол, кортикостероиды, тетрациклин, Ксанакс, диазепам (Валиум), литий, антидепрессанты, противосудорожные, нейролептики, химиотерапевтические препараты (в т.ч. доксорубицин), статины и секвестранты желчных кислот, лекарства от деменции (Такрин, Реминил), метформин, препараты от ВИЧ, лекарства от болезни Паркинсона). 

(это я дочитала до 212-й страницы; продолжение следует; очень любопытно, что д-р Ноу напишет не только про “кто виноват”, но и про “что делать”). 

Что происходит с психическим здоровьем у людей, относящихся к группе риска?

Хочу с другой стороны посмотреть на проблему диабета, нынешнего вируса и психических проблем. А именно: ну ок, вот есть в публичном пространстве информация о том, что инсулинорезистентность, диабет и в особенности проблемы поддержания стабильного уровня сахара в крови очень сильно ухудшают прогноз при возможном заболевании ковидом. И каково людям жить с этим знанием? Как оно на них влияет, и что они могут сделать, чтобы ограничить пагубные последствия возникающих у них реакций на эту информацию?

(Это, на самом деле, релевантно не только для диабета, но и для всех других групп риска.)

Сегодня я прочитала три статьи, но есть и еще; продолжу в следующий раз.

Бразильские ученые (1) проводили опрос взрослых людей с диабетом 1 типа (52 человека) и 2 типа (68 человек). Они обнаружили, что психические проблемы субклинического уровня присутствуют у 93% этой выборки, взятой суммарно. Существенный уровень психологического дистресса был обнаружен у 43%, при этом среди группы с диабетом 2 типа количество людей с высоким уровнем психологического дистресса было больше. Три четверти опрошенных проявляли склонность к нарушению пищевого поведения (либо заедали стресс, либо жестко ограничивали себя в еде). Практически каждый пятый из опрошенных сообщал о проблемах со сном. 

Депрессия и тревожность, с одной стороны, и диабет, с другой, часто присутствуют одновременно (особенно это касается диабета второго типа); психические коморбидности ухудшают течение соматического заболевания, а это, в свою очередь, усугубляет психические проблемы, и получается порочный круг. 

Исследователи делают вывод, что многим людям в ситуации карантина и сопровождающего его высокого стресса трудно самостоятельно поддерживать привычки, обеспечивающие здоровый образ жизни и контроль над заболеванием. Также снижение дохода может оказаться фактором, влияющим на состав рациона. Тем более важной они считают предоставление психологической помощи и поддержки людям, больным диабетом, а также полезным может быть коучинг здоровья. Важно разрабатывать стратегии, помогающие людям поддерживать оптимальный уровень сахара в крови в длительной стрессовой ситуации. 

Датские ученые (2) провели онлайн-опрос 2430 пациентов, больных диабетом, об имеющихся у них тревогах, связанных с риском заболеть ковидом. Они обнаружили, что больше всего тревог у женщин, у людей, имеющих осложнения диабета, у людей, переживающих одиночество и невозможность поговорить с кем-то о тревогах и проблемах, связанных с диабетом, и, в частности, у тех, у кого в результате карантина поменялись привычки, связанные с поддержанием здоровья и контролем заболевания. У тех, у кого было больше тревог, связанных с риском заболеть ковидом, чаще развивались тенденции к обсессивно-компульсивным состояниям (они, в частности, начинали чаще проверять у себя уровень сахара и чаще и дольше занимались физическими упражнениями; однако это, скорее всего, можно отнести к адаптивным реакциям на стресс, а не к “нарушениям”). Эти же ученые исследовали уровень одиночества у людей с диабетом до начала пандемии, и, сравнив данные двух исследований, обнаружили, что обозначение людей с диабетом как группы риска и соответствующее ужесточение требований карантина приводит к тому, что чувство одиночества и “оставленности за бортом” социального взаимодействия возникает существенно чаще и переживается интенсивнее. Они пишут о важности программ поддержки в пациентских сообществах. 

Индийские ученые (3) отмечают, что хронический стресс приводит к нарушению секреции кортизола, которая может приводить к ожирению и метаболическому синдрому, что повышает риск развития диабета втрое. Они пишут о том, насколько важно системно подходить к заботе о себе, если вы относитесь к той или иной группе риска. В частности, они перечисляют следующие тактики:

 ⁃ чем-то вдохновляться

 ⁃ вспоминать о ценностях и мечтах

 ⁃ вспоминать о том, как в прошлом удавалось преодолевать трудности

 ⁃ ставить и отслеживать маленькие достижимые цели на обозримых промежутках времени (в т.ч. планировать день)

⁃ выражать чувства в разных формах экспрессивных искусств (движение, музыка, изобразительные искусства, письмо)

 ⁃ регулярно заниматься практиками снижения стресса (в т.ч. йогой и медитацией)

 ⁃ обращаться за помощью

 ⁃ анализировать трудности и решать проблемы

 ⁃ не вовлекаться в обсуждение и распространение слухов

 ⁃ заниматься приятными и полезными делами

 ⁃ заниматься приятной и достаточно хорошо получающейся физической активностью

 ⁃ планировать меню и есть осознанно, а не когда попало и что придется; в том числе более строго следовать рекомендациям в отношении рациона при диабете

 ⁃ регулярно отслеживать уровень сахара в крови (…три четверти опрошенных индийских респондентов стали “забивать” на это в ситуации длительного стресса)

В ситуации карантина у людей снижается возможность получить очную психологическую и психиатрическую помощь, тем более важно развитие специализированных служб поддержки, доступных онлайн. Эти службы поддержки, в идеале, должны работать не только с пациентом индивидуально, но и заниматься работой с сообществами, в которые включен пациент (т.е. с родственниками, с друзьями, с коллегами и с пациентским сообществом). Важен интегративный подход, взаимодействие эндокринологов, психологов, психиатров и коучей здоровья. 

(1) Alessi, J., de Oliveira, G.B., Franco, D.W. et al. Mental health in the era of COVID-19: prevalence of psychiatric disorders in a cohort of patients with type 1 and type 2 diabetes during the social distancing. Diabetol Metab Syndr 12, 76 (2020). https://doi.org/10.1186/s13098-020-00584-6

(2) Diabetes and COVID‐19: psychosocial consequences of the COVID‐19 pandemic in people with diabetes in Denmark—what characterizes people with high levels of COVID‐19‐related worries?

L. E. Joensen K. P. Madsen L. Holm K. A. Nielsen M. H. Rod A. A. Petersen N. H. Rod I. Willaing Diabet. Med. 37, 1146– 1154(2020)

https://doi.org/10.1111/dme.14319

(3) Singhai, K., Swami, M. K., Nebhinani, N., Rastogi, A., & Jude, E. (2020). Psychological adaptive difficulties and their management during COVID-19 pandemic in people with diabetes mellitus. Diabetes & metabolic syndrome, 14(6), 1603–1605. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2020.08.025

Какие психологические и психиатрические последствия уже обнаруживаются после ковида?

Ходит в ФБ пересказ статьи из “Ланцета” про психологические и психиатрические последствия заболевания нынешним вирусом. Не буду расшаривать, потому что мне не понравился тон этого пересказа. Полезла посмотреть в оригинальную статью.

Что пишут:

После того, как человек переболел ковидом, даже в не самой тяжелой форме, у него в течение довольно длительного времени могут быть аффективные и когнитивные нарушения, а также посттравматическое стрессовое расстройство. Аффективные нарушения — в первую очередь по типу депрессии, расстройства адаптации, генерализованной тревожности и посттравматического стрессового расстройства. (По-моему, это совершенно неудивительно.) При этом частота возникновения аффективных расстройств примерно такая же, как после приступа холецистита или после диагностики кожной инфекции. 

Более тяжелая форма протекания ковида дает большую вероятность развития психологических и психиатрических проблем в 80% случаев, по сравнению с более легкой формой протекания. 

Чем раньше с момента старта пандемии человек заболел, тем больше вероятность развития психологических и психиатрических последствий. 

Когнитивные нарушения, в том числе деменция, чаще развиваются у пожилых людей после ковида, и это не может не вызывать беспокойства. 

Иногда развивается психотическое состояние (тоже примерно настолько же часто, как после диагностики кожной инфекции, т.е. редко). 

После того, как человек переболел ковидом, у него могут развиться проблемы со сном (по типу бессонницы), во многих случаях не связанные с повышенной тревожностью. 

Интересный вывод о том, что если у человека за год до заболевания ковидом уже был психиатрический диагноз, вероятность, что человек заболеет ковидом, была выше. Речь об Америке, и я не знаю, с какими социальными факторами это может быть связано, и переносится ли это на популяции пациентов в других странах. Вот в Южной Корее никакой связи между психиатрическим диагнозом и ковидом не обнаружено. (В Америке тот или иной психиатрический диагноз стоит у очень многих, там потребление антидепрессантов таково, что смываемый из канализации неусвоившийся “Прозак” попадает в водоемы в достаточной концентрации, чтобы некоторые рыбы переставали испытывать желание размножаться. – ДК)

Тут я думаю о том, что нейровоспаление и сопутствующая активность иммунной системы могут быть общим фактором как повышения уязвимости к заболеванию ковидом с небессимптомным протеканием, так и развития или усугубления психологических и психиатрических проблем. 

Что это значит на практике? 

Что если вы переболели и вы чувствуете себя после этого “не в своем уме, а в Мэри-Эннином”, это не вы лично такой несостоятельный слабак, что не справляетесь. Уязвимость по отношению к расстройствам настроения и трудностям сосредоточения, планирования и вспоминания — достаточно нормальна после ковида. Берегите себя и близких, помните, что обращаться за помощью — не слабость, а забота о себе и окружающих. 

https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(20)30462-4/fulltext

Что такое зонулин и как он связан с проницаемостью барьерных эпителиев?

В 2000 году Алессио Фазано и его коллеги на медицинском факультете университета Мэрилэнда открыли вещество, которое они назвали “зонулин”. Оно регулирует работу плотных соединений между клетками барьерных эпителиев в организме млекопитающих.

С тех пор было проведено много исследований, и в начале этого года А.Фазано опубликовал их обзор (1). Вот что он пишет:

То, будем ли мы здоровы или заболеем, определяется не только и не столько нашими генами, сколько взаимодействием нашего организма со средой. Это взаимодействие в существенной степени проходит на границе контакта между внутренней и внешней средой (это различные эпителии). Самая большая площадь соприкосновения со средой — у ворсинчатого эпителия в тонком кишечнике: если расправить ворсинки, его площадь составит около 200 кв.м. Различные вещества (питательные вещества из еды, метаболиты бактерий и т.п.) проходят сквозь барьерный эпителий тонкого кишечника, где их “оценивают на опасность” клетки иммунной системы. В случае нормальной проницаемости кишечного эпителия, плотные соединения между клетками эпителия не пропускают из просвета кишечника макромолекулы. Когда проницаемость эпителия нарушена (становится слишком большой), макромолекулы недопереваренных белков, а также вещества, синтезируемые бактериями, проходят из просвета кишечника во внутреннюю среду организма, и там вызывают иммунный ответ, в том числе запускается воспалительный каскад.

Зонулин управляет повышением проницаемости эпителия. Что вызывает синтез зонулинов в клетках эпителия тонкого кишечника? Пока идентифицированы два главных триггера: это большое количество бактериальных метаболитов и компонентов бактериальных клеточных оболочек (вообще в норме в тонком кишечнике бактерий должно быть довольно мало, в основном наш кишечный микробиом обитает в толстом кишечнике) и глютен. Зонулин работает так же, как холерный зот-токсин. Организм ошибочно принимает глютен за метаболит или компонент оболочки вредоносных бактерий, и “открывает ворота”, чтобы иммунные клетки могли выйти в просвет кишечника и там побороться с врагом. Но в “открытые ворота” при этом заходят все, кому не лень, потому что там никто не “проверяет документы”.  

Такая реакция (глютен запускает синтез зонулина, зонулин повышает проницаемость кишечного эпителия) происходит у всех, но не у всех это ведет к развитию хронических заболеваний. Нужна определенная предрасположенность иммунной системы (сочетание генетических и иных имеющихся средовых факторов) и отклонения в составе кишечного микробиома.  

Пациенты с целиакией давно являются важным источником информации о работе зонулина. При стимуляции глютеном, клетки кишечного эпителия пациентов с целиакией выделяют больше зонулина и в течение более длительного времени. Аналогичным образом работает нецелиакийная чувствительность к глютену (только при этом не возникают структурные изменения ворсинок кишечного эпителия и не развивается изъязвление).

В каких случаях мы обнаруживаем высокую концентрацию зонулина в плазме крови?

У людей с хроническими заболеваниями концентрация зонулина в плазме крови выше, чем у здоровых. У пожилых людей концентрация зонулина в плазме положительно коррелирует с концентрацией воспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-6), и отрицательно коррелирует с мышечной силой и регулярной физической нагрузкой.

Важно, что высокая концентрация зонулина в плазме крови приводит к нарушению проницаемости всех барьерных эпителиев в организме, включая гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В частности, корреляция концентрации зонулина с проницаемостью ГЭБ была показана у людей, больных рассеянным склерозом (как в прогрессирующей форме, так и в форме, характеризующейся чередованием обострений и ремиссий).

Повышение концентрации зонулина в плазме предшествует развитию диабета первого типа (аутоиммунного) примерно в 50% случаев. На крысах из популяции, склонной к спонтанному развитию диабета первого типа, было показано, что прием лазаротида ацетата (антагониста зонулина) уменьшает вероятность развития заболевания. 

Концентрация зонулина в плазме крови повышена у людей, страдающих от

– болезни Крона

– язвенного колита

– синдрома раздраженной кишки (по типу доминирования диареи)

– болезни Бехтерева

– рассеянного склероза (см. выше)

– ожирения и сопутствующих синдромов и заболеваний (инсулинорезистентности, диабета 2 типа, жировой болезни печени)

– глиом

– рака печени

– аутизма с нарушением работы ЖКТ

– шизофрении с наличием дефекта

– клинической депрессии

– синдрома хронической усталости и фибромиалгии

(1) Fasano A. All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin-mediated gut permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases. F1000Res. 2020 Jan 31;9:F1000 Faculty Rev-69. doi: 10.12688/f1000research.20510.1. PMID: 32051759; PMCID: PMC6996528.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6996528/

Что пишет Донна Джексон Наказава про микроглию и нейровоспаление?

Сегодня я перечитываю кусок из книги Донны Джексон Наказавы “Ангел и убийца”,  про микроглию и нейровоспаление. Это один из ответов на вопрос “почему у нас возникают коморбидные психические расстройства и когнитивные нарушения, когда мы болеем — в том числе аутоиммунными заболеваниями или нынешним вирусом”.

МИКРОГЛИЯ 

Впервые микроглию обнаружил, счел клетками нервной системы, описал и дал ей название Пио дель Рио Ортега, ученик Сантьяго Рамон-и-Кахаля. До недавнего времени считалось, что клетки микроглии в основном пассивны и не выполняют в мозге никаких особо важных функций, кроме реакций на повреждения и “уборки за нейронами” (хотя клеток микроглии много — они составляют больше 10% клеток мозга). Все изменилось в 2012 году, когда удалось увидеть бурную активность этих клеток in vivo, и в одном из меняющих парадигму научных исследований было показано, что клетки микроглии могут как повреждать нейроны и синапсы между ними, так и исцелять их и способствовать их росту. Будучи в чем-то функционально аналогичными лейкоцитам, клетки микроглии — основное, что управляет здоровьем мозга, и соответственно, оказывает огромное влияние на психические заболевания. Клетки микроглии непосредственно и опосредованно взаимодействуют с иммунной системой организма — мозг не является “органом, свободным от иммунного воздействия”, скорее, наоборот. Иммунные изменения в мозге могут проявляться, в частности, в виде психических и нейродегенеративных заболеваний. Эти иммунные изменения могут оказывать влияние даже тогда, когда в организме за пределами мозга не выявляются конкретные заболевания. Новое понимание роли микроглии задает нам совсем новый ракурс для рассмотрения психических и нейродегенеративных заболеваний и способов их лечения.  

Донна Джексон Наказава пишет: “Что, если мы будем спрашивать себя не “Почему я так себя чувствую?” или “Почему же я не справляюсь?”, или “Что же я все забываю-то?”, – а “Почему у меня микроглия синапсы обгрызла, и что я могу сделать, чтобы остановить и развернуть этот процесс?”” 

Микроглия достаточно рано дифференцируется в ходе эмбрионального развития — из той же группы клеток, которая порождает также лейкоциты и лимфоциты иммунной системы, и на девятый день (…уточнение: скорее всего, имеется в виду девятая неделя, но в книге вот так) гестации мигрирует в мозг, где и остается. То есть микроглия — это живущие внутри мозга клетки иммунной системы. Клетки микроглии весьма активны. Когда организму достаточно хорошо, они ощупывают своими отростками нейроны, как бы проверяя, не нуждаются ли те в чем-нибудь. Они выделяют вещества, питающие и поддерживающие нейроны и стимулирующие нейрогенез (порождение новых нейронов) и синаптогенез (порождение новых синапсов). Клетки микроглии способствуют миелинизации отростков нейронов. Они отслеживают малейшие изменения и нарушения в функционировании нейронов и обеспечивают корректирующее изменение условий.  

“ОБРЕЗКА” НЕЙРОНОВ (PRUNING) КЛЕТКАМИ МИКРОГЛИИ И ПСИХИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 

Особенно важная роль микроглии состоит в т.наз. “обрезке” нейронов (pruning). В процессе развития нейроны создают избыточное количество синапсов, но для того, чтобы сигнал проходил по нейронам именно туда, куда надо, лишние синапсы необходимо убирать. Исследователи Бен Баррес и Бет Стивенс (2007) обнаружили, что лишние синапсы маркируются иммунными молекулами комплемента, и впоследствии клетки микроглии “откусывают” помеченные синапсы (так же, как иммунные клетки “проглатывают” маркированные комплементом чужеродные клетки, проникающие в организм).  

Сейчас существует гипотеза, что в основе множества психических и нейродегенеративных заболеваний лежит нарушение активности микроглии, вызывающее недостаточную или избыточную “обрезку” нейронов, а также изменение функции “ухода за нейронами” (недостаточное питание нейронов и недостаточная уборка отходов клеточного метаболизма). В частности, заметное уменьшение объема гиппокампа при депрессии, тревоге, обсессивно-компульсивном расстройстве, аутизме и болезни Альцгеймера объясняется именно избыточной “обрезкой” нейронов  и поглощением новорожденных нейронов “сбившейся с пути” и “потерявшей настройки” микроглией.  

На мышах с болезнью Альцгеймера было показано, что избыточная “обрезка” синапсов возникает достаточно рано в ходе заболевания, задолго до накопления амилоидных бляшек, и когнитивные изменения, связанные с болезнью, обусловлены в первую очередь именно избыточной “обрезкой” синапсов. В случаях болезни Паркинсона степень активности микроглии связана с интенсивностью прогрессирования заболевания.  У людей с аутизмом обнаружена повышенная активация микроглии, преимущественно в мозжечке.  

ЧТО ПЕРЕКЛЮЧАЕТ МИКРОГЛИЮ ИЗ “АНГЕЛА” В “УБИЙЦУ”? 

Что же так влияет на микроглию? Что переключает ее из модуса “выделяем нейрозащитные факторы”  в модус “выделяем воспалительные цитокины и запускаем процесс хронического воспаления в мозге” (даже тогда, когда изначального стрессора уже давно и в помине нет)? Исследовательница Маргарет Маккарти обнаружила, что ранний детский опыт (колебания уровня гормонов, инфекции, воспаление) за счет эпигенетической модификации влияет на то, как микроглия будет впоследствии реагировать на травмы, стрессы и инфекции.  

Сейчас заболеваний, связанных с избыточной активностью микроглии, заметно больше, чем несколько десятилетий тому назад, и дело не только в том, что усовершенствовалась диагностика, но и в том, что сильно изменилась среда (потому что за такой короткий срок генетическая предрасположенность к тому или иному заболеванию не могла измениться). Изменилась еда, химическая промышленность выпустила в окружающую среду десятки тысяч прежде не существовавших и чуждых для нашего организма соединений, количество социального стресса заметно возросло (в том числе после появления Интернета, смартфонов и социальных сетей). В результате иммунная система слишком часто оказывается “на взводе” и от этого запутывается, и, в частности, перестает отличать своих от чужих (так возникают аутоиммунные заболевания), а также запускает процесс хронического нейровоспаления.  

ВОСПАЛЕНИЕ И НЕЙРОВОСПАЛЕНИЕ 

Была показана корреляция количества воспалительных цитокинов с выраженностью психиатрических симптомов. Резкое повышение воспалительных цитокинов может использоваться как предиктор повышенного риска самоубийства. Ухудшение депрессивной симптоматики сопровождается нейровоспалением, связанным с активацией микроглии. В других органах и тканях, вне мозга, воспаление сопровождается отеком, покраснением и повышением температуры. Мозг очень редко воспаляется именно так (и когда он это делает, приходится снимать часть черепа, чтобы ослабить давление на мозг); чаще всего нейровоспаление проявляется именно в изменении состояния и функции микроглии. 

Как связано повышенное количество воспалительных цитокинов, активация микроглии, нейровоспаление и психические заболевания?  

В исследовании на мышах, опубликованном в 2017 году, было показано, что 5 недель непредсказуемого стресса запускает у мышей патологическую активацию микроглии, что приводит к уменьшению объема гиппокампа, и вскоре проявляется депрессоподобное поведение. У людей подобный процесс, скорее всего, займет больше времени.  

Эволюционно депрессивное поведение в ответ на воспаление, вызванное инфекционными заболеваниями, очень полезно — нежелание двигаться, общаться и что-то делать экономит энергию организма, позволяя направлять ее на выздоровление и регенерацию, и одновременно ограничивает распространение инфекции в сообществе (и вероятность заразиться вторичной инфекцией).  

Повышенный уровень воспаления в организме, вызванный, например, аутоиммунными хроническими заболеваниями, такими, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, болезнь Крона и многие другие, и хроническими воспалительными синдромами, например, синдромом раздраженной кишки или периодонтитом, вызывает активацию микроглии и нейровоспаление. Именно этим, а не только болевым синдромом и ограничениями, оказываются в существенной степени обусловлены когнитивные и аффективные нарушения, часто сопровождающие эти болезни. Нейровоспаление и связанные с этим нарушения внимания и памяти могут проявляться и после достаточно тяжело протекающих инфекционных заболеваний. Что это значит? Что границы между психическими и соматическими заболеваниями, на самом деле, не существует. И границы между разными направлениями в медицине тоже условны; верен интегративный подход.  

Большая часть пациентов, страдающих от психических заболеваний, понятия не имеет, что это как-то связано с иммунной системой. Потому что они пока еще не знают о том, что в мозге полно иммунных клеток. Это неведение не дает им рассматривать другие пути лечения.  

В 2015 году Йонатан Кипнис и Антуан Луво обнаружили в мозге мышей лимфатические сосуды и подтвердили, что мозг непосредственно сообщается с иммунной системой организма, а не стопроцентно изолирован от нее гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), как предполагалось ранее. В следующем году наличие лимфатических сосудов было подтверждено и в человеческом мозге. Иммунные клетки в лимфатических сосудах выделяют воспалительные цитокины, которые могут активировать микроглию. Лимфатические сосуды мозга могут участвовать в процессах очищения мозга от отходов клеточного метаболизма. Это не “глимфатическая” система внутри мозга, по которой циркулирует спинно-мозговая жидкость, а находящиеся в пазухах мозговых оболочек лимфатические сосуды.  

Что известно об эффективности таппинга (“техники эмоциональной свободы”)?

Пока что на саммите про тревожность меня заинтересовал момент про “технику эмоциональной свободы” (ТЭС), она же таппинг. Я про нее раньше слышала то, что про нее обычно пишут — “псевдонаука на стыке восточной медицины с западной психологией”. Типа вот Тони Роббинс фанат этой техники, но по этому не скажешь, рекомендация это или анти-рекомендация ? 

Но вот упомянули несколько клинических исследований, и я полезла их почитать.

В чем суть техники? Сосредотачиваясь на переживаниях, простукивать в определенном порядке биологически активные точки. 

(Честно говоря, я сразу попробовала, потому что у меня после удаления зуба пренеприятнейшие остаточные явления; и оба раза интенсивность боли снижалась с 7-8 по 10-балльной субъективной шкале до 5 (заметная разница) и эффект длился минут 30-40.)

Что в исследованиях?

В целом обнаруживается, что работа с этой техникой успокаивает и снижает стресс, что видно по разным физиологическим параметрам (1).

Интересно, что если практиковать этот метод (…”по голове себе постучи”, правда, не только по голове) в течение часа, снижается уровень кортизола (2). 

Пишут, что сравнивали, важно ли стучать по голове, или работает все остальное, кроме постукивания, и обнаружили, что стучать все-таки важно (3).

 Пишут, что есть эффект для боли, депрессивных симптомов (4), тревоги (5), и посттравматического стресса (6). 

Что я думаю? Что интересно было бы посмотреть на побочные эффекты. Ник Ортнер говорит, что иногда, когда начинаешь стучать по голове, всплывают тяжелые воспоминания, и если начинаешь чувствовать, что совсем переклинивает, тут надо обращаться за помощью к психотерапевту.

Но вообще кажется, если подходить без фанатизма, что это еще один неплохой подручный инструмент для самоуспокоения в стрессовых ситуациях, а тут нам сейчас каждая кроха ценна. Можно попробовать и посмотреть, облегчает ли это жизнь в те моменты, когда очень хочется облегчения. 

Ниже положу видео с инструкцией, как стучать по голове и прочим точкам, а также ссылку на книжки на русском (их аж три). И еще сейчас есть приложение, я, правда, еще не пробовала, но планирую (тоже ссылка ниже). 

1. Bach, D., Groesbeck, G., Stapleton, P., Sims, R., Blickheuser, K., & Church, D. (2019). Clinical EFT (Emotional Freedom Techniques) improves multiple physiological markers of health. Journal of evidence-based integrative medicine, 24 , 2515690X18823691.

2. Church D, Yount G, Brooks AJ. The effect of emotional freedom techniques on stress biochemistry: a randomized controlled trial. J Nerv Ment Dis. 2012 Oct;200(10):891-6. doi: 10.1097/NMD.0b013e31826b9fc1. PMID: 22986277.

3. Church, D., Stapleton, P., Yang, A., & Gallo, F. (2018). Is tapping on acupuncture points an active ingredient in Emotional Freedom Techniques (EFT)? A systematic review and meta-analysis of comparative studies. Journal of Nervous and Mental Disease, 206(10), 783–793. doi: 10.1097/NMD.0000000000000878

4. Nelms, JA, Castel, L.  A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized and Nonrandomized Trials of Clinical Emotional Freedom Techniques (EFT) for the Treatment of Depression. EXPLORE. Volume 12, Issue 6, November–December 2016, Pages 416-426. https://doi.org/10.1016/j.explore.2016.08.001

5. Clond M. Emotional Freedom Techniques for Anxiety: A Systematic Review With Meta-analysis. J Nerv Ment Dis. 2016 May;204(5):388-95. doi: 10.1097/NMD.0000000000000483. PMID: 26894319.

6. Church D, Sparks T, Clond M. EFT (Emotional Freedom Techniques) and Resiliency in Veterans at Risk for PTSD: A Randomized Controlled Trial. Explore (NY). 2016 Sep-Oct;12(5):355-65. doi: 10.1016/j.explore.2016.06.012. Epub 2016 Jun 27. PMID: 27543343.

Книги:

Ник Ортнер. Таппинг.

Ник Ортнер. Таппинг. 21-дневный курс.

Ник Ортнер. Живи без боли.

Приложение

The Tapping Solution (EFT): How To Get Started

видео Гари Крэйга:

Что есть о психонейроэндокриноиммунологии и поддерживающей терапии в книге Ильи Смитиенко “Иммунитет атакует”?

Прочитала книгу “Иммунитет атакует. Почему организм разрушает себя”. Несколько личных заметок по ходу чтения:

Это лучшие практики современной аллопатической медицины. Автор подробно ориентирует пациентов в симптомах, тревожных сигналах, препаратах и способах их применения. Автор — ревматолог, поэтому в книге подробно описаны аутоиммунные заболевания, с которыми автор сталкивается по своему ревматологическому профилю (и тиреоидит Хашимото впридачу, просто потому, что он встречается чаще всего).

Испытала “филологическую” фрустрацию оттого, что как раз на вопрос “почему”, обозначенный в заголовке, ответа в книге нет. Есть много ответов на вопрос “каким именно конкретным образом проявляются эффекты заболевания в случае того или иного диагноза”. В каждом разделе про заболевания: “точные причины неизвестны”. Нет ответа на вопрос “почему это происходит”. (У представителей функциональной медицины есть набор ответов, положу ссылку в комменты. – ДК.). Ну, думаю, названия книг, выходящих в больших издательствах, часто вообще не авторы придумывают, так что этот ляпсус на совести издателей. 

Меня, само собой, тут интересует все то, что имеет отношение к психонейроэндокриноиммунологии и к сопроводительной (adjuvant) терапии. Что имеют по этому поводу сказать лучшие практики аллопатической медицины?

Глава “что надо знать о диете и образе жизни” занимает 6 страниц (это 3% всей книги) (…прикольно, я за три года прочитала около двух тысяч книжных страниц на эту тему, не считая статей, так что _там есть, о чем читать_ – ДК). При этом автор отмечает, что если рекомендации по диете не универсальны для людей с одним и тем же диагнозом, то они спорны (…логично, что рекомендации вообще-то индивидуальны, потому что организмы-в-среде индивидуальны, и диагнозы часто бывают “зонтиками”, под которыми собирается несколько чем-то схожих заболеваний с в чем-то разным течением и симптоматикой. – ДК)

Про психические коморбидности в книге нет ничего: слово “депрессия” упоминается один раз в контексте фибромиалгии, слово “антидепрессанты” упоминается дважды, в контексте фибромиалгии и в контексте синдрома хронической усталости. “Тревожность” упоминается дважды, как сопутствующее явление при неустановленном диагнозе и как симптом тиреотоксикоза. Слово “психотерапевт” в книге упоминается три раза — один раз в контексте “неуточненного диагноза” и два раза в контексте фибромиалгии. 

(Хотя есть исследования, показывающие, что как сами хронические воспалительные заболевания, так и прием глюкокортикостероидов достаточно часто приводят к депрессии; и, соответственно, есть основания упоминать симптомы стрессового расстройства, тревоги и депрессии как симптомы “основного заболевания”; в идеальном случае пациента должна вести команда врачей, психолог и соцработник (кейс-менеджер, коуч здоровья). – ДК, тут я это (*поправляет очки*) изрекаю как кандидат психологических наук и магистр нарративной терапии, а не “просто так пописать вышла”.)

Что И.Смитиенко однозначно рекомендует из сопроводительной терапии: 

— физическую активность, 

— медитацию, 

— дыхательные практики снижения стресса,

— ведение дневника самочувствия,

— отказ от курения и употребления алкоголя,

— отказ от любых продуктов питания, вызывающих ухудшение состояния (…это такой очень замаскированный реверанс в сторону элиминационных диет, думаю я; надо же еще понять, какие именно продукты вызывают ухудшение состояния; очень здорово и подробно про это у доктора Джона Мэнсфилда в книге, изданной в 1990 г. ? он еще в 1980-х публиковал двойное рандомизированное клиническое исследование элиминационной диеты при ревматоидном артрите в журнале “Ланцет”. — ДК),

— низкоуглеводную диету,

— ограничение добавленной соли. 

Про нормализацию сна как специальную задачу, помогающую снижать общий уровень воспаления, и про детоксификацию (среды и организма) тоже ни слова. 

Как связаны стоматологические проблемы с другими проблемами здоровья, в частности, с психическими?

Сегодня читаю о связи стоматологических проблем с другими проблемами здоровья, и, в частности, с психическими.

(Мой новый стоматолог понимает словосочетания “биологическая стоматология” и “биосовместимые материалы”, но все равно в преддверии встречи с ним как-то неуютно. Так как во всякой непонятной ситуации я открываю статью или книгу на английском и перевожу, то вот результат.)

О кишечном микробиоме уже много где пишут, тогда как микробиом полости рта лишь ненамного менее разнообразен, и также оказывает большое влияние на весь организм. пе

Немецкие ученые (1) исследовали корреляции между распространенными стоматологическими проблемами и разными хроническими заболеваниями (делали аналитический обзор аналитических обзоров). Больше всего корреляций обнаружено у периодонтита (диабет, сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. ИБС, инфаркт и инсульт, а также ХОБЛ). Самое большое количество стоматологических проблем разного рода — у больных диабетом. Что на что влияет и чему является причиной, по корреляциям сказать невозможно. Исследователи рассуждают об общих факторах риска и общих стратегиях лечения, а также о более плотном взаимодействии врачей разных специализаций между собой, не исключая стоматологов. 

Японские ученые в 2019 году (2) продолжили публиковать свои исследования о возможном вкладе периодонтита как фактора риска для развития депрессии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и шизофрении. Биологическим механизмом, опосредующим это влияние, является нейровоспаление. …Так что чем лучше мы заботимся о своих зубах и деснах, тем больше вероятность хорошей старости. 

Большую обзорную статью этих японских ученых про вклад воспалительных инфекционных заболеваний полости рта в развитие депрессии, опубликованную в 2018 г. (3) перевели для портала “Психиатрия и нейронауки”. 

(Там, конечно, еще масса всего про влияние токсичных материалов, используемых для пломбирования, и про оставленную у корней зубов инфекцию, замурованную там при удалении нервов и пломбировании каналов, и о том, как это все связано с дисфункцией печени, например, — но это отдельная история. И про нарушение проницаемости эпителия полости рта, когда оттуда в кровоток попадает всякое, чему туда попадать не следует.)

Вытащу из комментов к этому посту на ФБ; был комментарий, что по корреляционным исследованиям, указывающим на связь стоматологических проблем с другими проблемами в организме, непонятно, что делать, т.к. было б ясно, в чем причина, можно было бы и устранить ее. 

Я в ответ написала: “Ну на самом деле некоторый ответ есть, если сделать контекстный шаг. По крайней мере, я так вижу. Если самая большая проблема во рту, связанная с состоянием всего организма, — это инфекционные заболевания десен и периодонта, а самая большая проблема в организме, связанная с самым большим количеством проблем во рту — это диабет, то движение, мне кажется, имеет смысл совершать в трех направлениях: (1) менять диету на такую, которая служит для профилактики диабета (т.е. без сахара и простых/”быстрых” углеводов) и (2) избавляться от патогенных микроорганизмов во рту (как минимум вылечить инфекцию у корней зубов, использовать “водяную щетку”-ирригатор для чистки полостей у основания коронок и т.п.) и (3) есть еду, богатую пробиотиками, чтобы они (пробиотики) не из капсул в кишечник попадали, а и во рту свое влияние оказывали”. 

Понятно, что тут много “но” и надо смотреть каждую ситуацию конкретно и индивидуально, чтобы проложить оптимальный “маршрут”.

(1) Seitz MW, Listl S, Bartols A, Schubert I, Blaschke K, Haux C, et al. Current Knowledge on Correlations Between Highly Prevalent Dental Conditions and Chronic Diseases: An Umbrella Review. Prev Chronic Dis 2019;16:180641. DOI: http://dx.doi.org/10.5888/pcd16.180641

(2) Hashioka S, Inoue K, Miyaoka T, Hayashida M, Wake R, Oh-Nishi A, Inagaki M. The Possible Causal Link of Periodontitis to Neuropsychiatric Disorders: More Than Psychosocial Mechanisms. Int J Mol Sci. 2019 Jul 30;20(15):3723. doi: 10.3390/ijms20153723. PMID: 31366073; PMCID: PMC6695849.

(3) Hashioka S, Inoue K, Hayashida M, Wake R, Oh-Nishi A, Miyaoka T. Implications of Systemic Inflammation and Periodontitis for Major Depression. Frontiers in Neuroscience. 2018, 12:483

DOI=10.3389/fnins.2018.00483

https://askthedentist.com/oral-microbiome/

Почему может возникать сезонное аффективное расстройство (…и при чем тут дисфорический ПМС)?

Продолжила я копать статьи на тему сезонного аффективного расстройства (САР) и в итоге докопалась, но не до мышей, а до Амишей. Они не пользуются электричеством и вечерами сидят практически без света, так что на них замечательно изучать всяческую циркадианность и сезонность. 

И вот что я обнаружила (в статье 2020 г., см. 1). При прочих равных условиях, есть обратная корреляция между концентрацией в плазме крови адипонектина — и выраженностью симптомов САР. Чем адипонектина в плазме больше, тем выраженность симптомов САР меньше. Чем адипонектина в плазме меньше, тем выраженность симптомов САР больше. 

Вот это исключительно интересно. Адипонектин отвечает за то, чтобы клетки сохраняли чувствительность к инсулину (в противовес инсулинорезистентности) и за то, чтобы к стенкам сосудов ничего лишнего не липло (т.е. чтобы атеросклероз не развивался). Его снижение по сравнению с нормой используют как предиктор развития преддиабета и диабета.

Вот тут попалась мне еще одна интересная статья (2) с описанием клинического случая, когда женщину, больную САР и диабетом и получающую инсулин, стали лечить световой терапией от САР, и после сессий световой терапии она стала отъезжать в гипогликемию, т.е. инсулина после световой терапии стало требоваться меньше. Потом было проведено исследование, где было показано, что чем выше базовая инсулинорезистентность у больных диабетом, тем лучше им от депрессии помогает световая терапия (общий эффект, правда, довольно маленький, зато побочек нет) (3).

В принципе, логично. Если хочется сидеть и жрать сладкое, значит, что-то с инсулинорезистентностью подкачало. Но почему летом не подкачало, а зимой подкачало? 

Один из биологических механизмов этого, похоже, вот какой:

Когда темно, эпифиз в мозге синтезирует мелатонин, гормон сна. Помимо того, что он укладывает нас спать, он еще и снижает чувствительность к инсулину, что помогает поддерживать определенный уровень сахара в крови на протяжении сна. Утром, когда на меланопсиновые рецепторы в сетчатке глаза попадает яркий свет, продукция мелатонина останавливается. У некоторых людей, похоже, есть генетическая предрасположенность к тому, что этот механизм может сбоить при определенном сочетании условий (видимо, когда-то очень давно это была нормальная биологическая адаптация, чтобы зимой сидеть в берлоге, но потом в основном выжили те, кто мог делать зимой хотя бы что-то еще). 

И тогда того света, который мы имеем в утренние часы в осенне-зимнее время в средней полосе или более высоких широтах, не хватает, чтобы отключить синтез мелатонина, и его больше, чем нужно, поэтому мы продолжаем хотеть спать и жрать сладкое. А так как инсулинорезистентность от мелатонина повышается, в том числе, и в клетках мозга, там развивается воспаление и мы имеем психологические симптомы типа депрессии и когнитивных нарушений, а также “болезненное поведение” (усталость, подавленность, нежелание общаться и шевелиться). Плюс, т.к. механизм синтеза мелатонина из серотонина вовремя не останавливается, доступного серотонина оказывается меньше, и это тоже способствует развитию депрессивной симптоматики.

Но при чем тут дисфорический ПМС, скажете вы? Вернемся к адипонектину. Его бывает меньше, чем нужно, при бесплодии, в частности, при наличии поликистоза яичников (4). Чем выше уровень адипонектина, тем больше шансов, что приживутся эмбрионы, подсаженные в матку после ЭКО (5). Т.е. какой-то общий механизм у САР и поликистоза яичников есть (и хотя исследований нет, есть anecdotal evidence, что у женщин с поликистозом яичников САР встречается чаще, чем в среднем по выборке из генеральной совокупности (6)). Т.е. есть вероятность, что всякие проблемы с менструальным циклом, включая дисфорический ПМС, тоже связаны с тем, что не хватает адипонектина. 

“Чем повышать адипонектин”, – я прямо слышу вашу мысль ? Корейцы сделали обзор имеющихся исследований на разных выборках испытуемых (…и тут докопались, да, и до мышей). Но что известно про людей точно: 

Адипонектин повышается при 

 ⁃ голодании, в том числе интервальном (8; 9, тут опять про Рамадан);

⁃ снижении артериального давления, в том числе при помощи лекарств;

 ⁃ питье чая улун;

 ⁃ приеме омега-3;

 ⁃ силовых и кардио упражнениях (если кто бегает на длинные дистанции, тем вообще ура).

Крысам и мышам был еще полезен витамин В3. У них адипонектин повышается от витамина В3 (ниацина) и достаточного количества аминокислот (т.е. при отсутствии белкового голодания). В пище ниацин, что очень кстати для нас (из-за аминокислот), содержится преимущественно в белках животного происхождения. 

Соответственно, что мы можем свести воедино из этого всего.

Если у ваших родственников и у вас есть склонность к САР по описанному типу (т.к. САР бывает разное), имеет смысл переходить на рацион и образ жизни, направленный на профилактику диабета, даже если у вас как бы и нет никакого диабета. Хотя бы осенью-зимой. Низкоуглеводная противовоспалительная диета с достаточно большим содержанием хороших жиров и доступных белков (палео годится, если можно его себе позволить). Интервальное голодание. Чай улун ? Ходьба, физическая нагрузка (танцы под видео вполне хорошо идут, кстати), силовые упражнения (с эспандерами, например). Витамины группы В; омега-3 жирные кислоты. Яркий свет утром; если видите с утра в какой-то момент в окне солнце, выходите на солнце, т.к. оно дает гораздо большую освещенность, чем искусственное освещение. Или заведите лампу для световой терапии и включайте ее по утрам. Есть еще навороченный девайс, чтобы, пардон май френч, засветить себе в ухо. (Само собой, проверьте, нет ли у вас дефицита витамина Д, и если есть, доберите до вашей физиологической нормы.)

(1) Akram, Faisal & Gragnoli, Claudia & Raheja, Uttam & Snitker, Soren & Lowry, Christopher & Sterns-Yoder, Kelly & Hoisington, Andrew & Brenner, Lisa & Saunders, Erika & Stiller, John & Ryan, Kathleen & Rohan, Kelly & Mitchell, Braxton & Postolache, Teodor. (2020). Seasonal affective disorder and seasonal changes in weight and sleep duration are inversely associated with plasma adiponectin levels. Journal of Psychiatric Research. 122. 10.1016/j.jpsychires.2019.12.016. 

(2) Nieuwenhuis RF, Spooren PF, Tilanus JJ. Verminderde insulinebehoefte; een verrassend effect van lichttherapie bij insulineafhankelijke diabetes mellitus [Less need for insulin, a surprising effect of phototherapy in insulin-dependent diabetes mellitus]. Tijdschr Psychiatr. 2009;51(9):693-7. Dutch. PMID: 19760569.

(3) Brouwer, A., van Raalte, D. H., Diamant, M., Rutters, F., van Someren, E. J., Snoek, F. J., Beekman, A. T., & Bremmer, M. A. (2015). Light therapy for better mood and insulin sensitivity in patients with major depression and type 2 diabetes: a randomised, double-blind, parallel-arm trial. BMC psychiatry, 15, 169. https://doi.org/10.1186/s12888-015-0543-5

(4) Mirza, S. S., Shafique, K., Shaikh, A. R., Khan, N. A., & Anwar Qureshi, M. (2014). Association between circulating adiponectin levels and polycystic ovarian syndrome. Journal of ovarian research, 7, 18. https://doi.org/10.1186/1757-2215-7-18

(5) Nick A. Bersinger, Martin H. Birkhäuser & Dorothea M. Wunder (2006) Adiponectin as a marker of success in intracytoplasmic sperm injection/embryo transfer cycles, Gynecological Endocrinology, 22:9, 479-483, DOI: 10.1080/09537100600931316

(6) https: // pcosdiva. com/ 2012/ 11/ does-pcos-make-us-sad/ 

(7) Sewon Lee, Hyo-Bum Kwak Effects of interventions on adiponectin and adiponectin receptors. Journal of Exercise Rehabilitation 2014; 10(2): 60-68.

doi:https://doi.org/10.12965/jer.140104

(8) Cho Y, Hong N, Kim KW, Cho SJ, Lee M, Lee YH, Lee YH, Kang ES, Cha BS, Lee BW. The Effectiveness of Intermittent Fasting to Reduce Body Mass Index and Glucose Metabolism: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2019 Oct 9;8(10):1645. doi: 10.3390/jcm8101645. PMID: 31601019; PMCID: PMC6832593. 

(9) Feizollahzadeh, S., Rasuli, J., Kheirouri, S., & Alizadeh, M. (2014). Augmented plasma adiponectin after prolonged fasting during ramadan in men. Health promotion perspectives, 4(1), 77–81. https://doi.org/10.5681/hpp.2014.010